Валентина Солдатенкова (CША)

Валентина Солдатенкова

Почему исследования методом случай-контроль не показали взаимосвязи между синдромом внезапной младенческой смерти и прививками


Medical Veritas 4 (2007), 1411–1413

Перевод автора
Valentina Soldatenkova
627 Parker Ave. #A
Monrovia, CA, 91016
Phone: +1 626 357 2831
E-mail: valyusha@mail.com

Публикуется с любезного разрешения гл. редактора журнала д-ра Гари Голдмена.
Оригинал можно скачать здесь


Абстракт

Часто ссылаются на несколько исследований методом случай-контроль, чтобы подтвердить точку зрения, что прививки не являются фактором риска синдрома внезапной младенческой (детской) смерти (СВМС или СВДС). Однако, данные, полученные в них, ни подтверждены, ни опровергнуты корректными сравнениями частоты СВМС среди вакцинированных младенцев с частотой того же события среди никогда не вакцинированных младенцев.

© Copyright 2005, Pearblossom Private School, Inc.–Publishing Division

Ключевые слова: case-control studies (исследования методом случай-контроль), прививки (vaccinations), синдром внезапной младенческой смерти (СВМС) (Sudden Infant Death Syndrome — SIDS)

1. Введение

Часто ссылаются на исследования методом случай-контроль [1–4], чтобы подтвердить точку зрения, что прививки не являются фактором риска синдрома внезапной младенческой смерти (СВМС). Возможно, что дизайн исследования методом случай-контроль, часто используемый для изучения факторов риска СВМС, может вносить неизмеримую необъективность в выборку посредством отбора и исключения случаев СВМС и контрольных младенцев [5]. Например, исследование методом случай-контроль, проведенное в Соединенных Штатах в Калифорнии, не обнаружило взаимосвязи между положением младенца на животе во время сна и СВМС [6], но многие другие исследования методом случай-контроль нашли значительную связь, и положение на животе во время сна было подтверждено как фактор риска СВМС в нескольких когортных исследованиях и исследованиях серии случаев [7-10]. Причина СВМС неизвестна, и у младенцев, чья смерть классифицируется как СВМС, могут быть еще не обнаруженные, но существующие состояния, которые могут предрасполагать к внезапной смерти в младенчестве [11], в то время как у младенцев, которые выживают, может не быть таких состояний. В когортном исследовании как вакцинированная, так и никогда не вакцинированная группы содержали бы уязвимых и крепких младенцев.

Несмотря на тщательные поиски, я не смогла найти ни одного опубликованного отчета о популяционном исследовании, в котором бы сравнивали частоту СВМС среди вакцинированных и никогда не вакцинированных младенцев. Из-за высокой вакцинированности населения в США и других развитых странах малое количество детей, которые остаются невакцинированными в течение первого года жизни, не может представить собой приемлемую контрольную группу [12].

Дизайн недавно опубликованного немецкого исследования методом случай-контроль [13] по существу тот же, что и в исследованиях [1–4].

Следует отметить, что в исследованиях [1–4,13] младенцев, которые умерли внезапно, сравнивают с живыми младенцами.

Для облегчения вычисления меры взаимосвязи, эпидемиологические данные в исследованиях методом случай-контроль часто представляют в таблице "два на два" [14].

Таблица 1. Представление данных в таблице "два на два" из исследования методом случай-контроль.

  Болезнь (или исход)
Да Нет
Воздействие Да a b
Воздействие Нет c d

В исследованиях [1–4,13] исход=СВМС, воздействие=вакцинация, индивиды=младенцы.

Буквы a, b, c, и d представляют в выборке исследования следующее:

a = число вакцинированных младенцев, чьи смерти были отнесены на счет СВМС

b = число живых вакцинированных младенцев

c = число невакцинированных младенцев, чьи смерти были отнесены на счет СВМС

d = число живых невакцинированных младенцев

T = a + b + c + d полное количество субъектов исследования.

Таким образом, из таблицы 1:

a + c = полное число жертв СВМС в выборке исследования

b + d = полное число живых младенцев в выборке исследования

Оценка по выборке относительного риска СВМС среди вакцинированных субъектов исследования, посчитанная как однофакторное отношение шансов (OR), для СВМС выражается следующей формулой:

Image (1)

Величина OR равная 1 означает, что исследуемый исход равновероятен в подвергшихся и не подвергшихся воздействию группах. При этом 1.0 — нулевое значение для оценки относительного риска (RR). Величина OR, которая <1, говорит о том, что СВМС менее вероятен среди вакцинированных субъектов исследования, и величина OR, которая >1, говорит о том, что СВМС более вероятен среди вакцинированных субъектов исследования.

Формулу для доверительного интервала (CI) для относительного риска, посчитанного как отношение шансов в исследовании методом случай-контроль, можно выразить следующим образом:

Image (2)

где a, b, c и d в формуле (2) — это числа из таблицы 1. Более того, поскольку все исследования методом случай-контроль, рассмотренные в данной обзорной статье, использовали 95% уровень   доверительной   вероятности для CI, величина z здесь 1.96.

CI дает всю информацию о том, является ли взаимосвязь статистически значимой на заданном уровне. Когда нулевое значение 1.0 для оценки RR включено в 95%-й доверительный интервал, соответствующая P-величина по определению больше 0.05 и взаимосвязь не является статистически значимой. Когда нулевое значение не включено в доверительный интервал, P <0.05 и оцениваемая взаимосвязь считается статистически значимой [14].

2. Результаты

Я заметила интересную и устойчивую закономерность: суммарная пропорция вакцинированных жертв СВМС была всегда меньше, чем пропорция вакцинированных живых контрольных младенцев [1,3,4,13].

В исследованиях [1–4,13] полное число живых контрольных младенцев на каждую жертву СВМС фиксировано.

Пусть n = a + c будет полное число жертв СВМС в выборке исследования; m = b + d — полное число живых контрольных младенцев в выборке исследования.

Пусть Image — число контрольных младенцев на каждый случай СВМС, k — необязательно целое число, и m = kn.

Пусть Image будет пропорцией вакцинированных жертв СВМС.

Аналогично,

Image — пропорция живых вакцинированных младенцев в выборке исследования.

Тогда

a = pn
b = qkn
c = n-a = n-pn = (1-p)n
d = kn-b = kn-qkn = (1-q)kn.

Таким образом, таблицу 1 можно переписать, как показано в таблице 2.

Таблица 2. Представление данных в таблице "два на два" из исследования методом случай-контроль в пересчете на пропорции вакцинированных субъектов исследования с фиксированным числом контрольных младенцев на каждый случай СВМС.

  СВМС
Да Нет
Привитые pn qkn
Непривитые (1-p)n (1-q)kn

Если использовать содержимое ячеек таблицы 2, выражение (1) превращается в:

Image (2)

и

OR <1 всякий раз, когда Image (3)

Решая неравенство (3), получаем

(1-q)p<(1-p)q
p-qp<q-pq
p<q

Таким образам, всякий раз, когда пропорция p вакцинированных случаев СВМС меньше, чем пропорция q живых вакцинированных контрольных младенцев, это гарантирует, что оценка однофакторного OR по всей выборке будет меньше единицы. [Заметьте: этот результат зависит только от пропорций p и q и не зависит от числа случаев и числа контрольных младенцев на каждый случай СВМС, определения случая СВМС в исследовании, вида вакцины, числа вакцин, введенных одновременно и т. д.]

Кроме того, когда верхняя граница 95% CI меньше 1.0, результат можно упрощенно интерпретировать так, что вакцинация может даже снижать риск СВМС.

Таблица 3 отражает суммарные опубликованные пропорции вакцинированных случаев СВМС и живых контрольных младенцев (p and q), и k — число случаев per control в исследованиях [1,3,4,13]. Полные пропорции вакцинированных жертв СВМС и вакцинированных младенцев из контрольной группы не могут быть определены непосредственно из новозеландского исследования [2].

Таблица 3. Опубликованные пропорции p и q вакцинированных жертв СВМС и вакцинированных живых младенцев;
k – число контрольных младенцев на каждый случай СВМС

Исследование p, % q, % k
США, NICHHD [1]

39.8 55 (контроль A),
53.2 (контроль B)
2

Франция [3] 12 a 14 a 3
Великобритания, CESDI SUDI [4] 49 67 4
Германия, GeSID [13] 50 60 3

a Пропорция младенцев, которые получили АКДС (DTP), вакцину против полиомиелита с Хиб-вакциной или без нее.

К тому же пропорция вакцинированных жертв СВМС была меньше, чем пропорция живых вакцинированных контрольных младенцев в каждой исследуемой возрастной группе [1,3], во всех возрастных группах за исключением группы в возрасте от рождения до 6-и недель в новозеландском исследовании [2], во всех возрастных группах за исключением группы в возрасте 4 месяца и старше 6 месяцев в исследовании, проведенном в Германии [13], и по всем подгруппам в исследовании, проведенном в Великобритании [4].

Формула для Мантель-Хансзелевой (Mantel-Haenszel) суммарной оценки относительного риска в исследовании методом случай-контроль задана выражением [14]:

RRMH = Image (4)

Суммирование в числителе и знаменателе производится отдельно по каждой индивидуальной подгруппе. Всякий раз, когда p < q в подгруппе, ad < bc, Image и, соответственно, RRMH < 1. Соответствующий 95% доверительный интервал:

Image (5)

где Image (6)

Следует заметить, что любая положительная степень числа из интервала (0, 1) также принадлежит интервалу (0,1). Таким образом, всякий раз, когда Image в выражении (5), и 0 < RRMH < 1, 95%, CI не будет содержать 1.0, и результат будет интерпретирован как "вакцинация даже может снижать риск СВМС". Именно так было в исследовании, проведенном в Великобритании по всем подгруппам [4]. В исследовании, проведенном во Франции [3], многофакторное отношение шансов СВМС для младенцев, вакцинированных DPT (АКДС), полиовакциной и Хиб-вакциной (или не вакцинированных последней), стало 1.08 для вакцинированных младенцев, и 95% CI был от 0.49 до 2.36. Авторы французского исследования заключили, что DPT, полиовакцина и Хиб-вакцина вместе взятые не являются фактором риска СВМС. Тем не менее, поскольку 95% CI включает в себя 1.0, вычисления самих авторов в действительности указывают на то, что исследование ни доказало, ни опровергло, является ли вакцинация фактором риска СВМС.

Подобным образом в новозеландском исследовании пропорция вакцинированных случаев СВМС была больше, чем пропорция контрольных живых вакцинированных младенцев в возрастной группе от рождения до 6 недель, когда вводят вакцины против гепатита B и БЦЖ [2]. Авторы этого исследования заявляют: "Не обнаружено повышенного риска СВМС у младенцев, которые не были вакцинированы вскоре после рождения" [2]. Однако, поскольку однофакторное отношение шансов СВМС было 0.9 для невакцинированных младенцев в возрасте от рождения до 6 недель, и 95% доверительный интервал (0.7, 1.1) содержит 1.0, невозможно сделать вывод, является ли вакцинация (или ее отсутствие) фактором риска СВМС в этой возрастной группе в выборке исследования [2].

В одном из опубликованных экспресс-ответов на исследование, проведенное Флемингом и др. [4], было отмечено, что нельзя полагаться только на исследования методом случай-контроль, чтобы доказать или опровергнуть взаимосвязь между вакцинацией и СВМС [15].

Первые дозы основной серии вакцин рекомендованы по достижении возраста 6 недель в Новой Зеландии [2] и в 2 месяца в Соединенных Штатах [1], Франции [3], Великобритании [4] и Германии [16]. Высокий охват прививками младенцев в возрасте 6 недель был в новозеландском исследовании: 83.5% случаев СВМС и 91.5% контрольных живых младенцев были вакцинированы. Поскольку выбор метода исследования случай–контроль основан на том факте, что возможность проведения когортного исследования при высоком охвате прививками даже не рассматривается, неясно, почему только 12% случаев и 14% контрольных младенцев в возрасте 30-90 дней были вакцинированы во французском исследовании [3]. Не было пояснения, почему в исследовании, проведенном NICHHD [1], только 27% случаев СВМС и 34% контрольных младенцев в возрасте младше 3 месяцев были вакцинированы. Подобным образом в исследовании, проведенном CESDI SUDI, 21% случаев СВМС и 34% контрольных младенцев в возрасте 0-3 месяца были вакцинированы [4]. В немецком исследовании были вакцинированы 16% случаев СВМС и 23% контрольных младенцев в возрасте младше 3 месяцев [13].

Следует ли из этого, что в четырех странах из пяти, где проводились исследования, невакцинированных младенцев в возрасте до 3-х месяцев включали в исследования с большей вероятностью, чем вакцинированных? Оказывалось ли так, что младших детей в этих четырех странах систематически прививали в более позднем возрасте, чем рекомендуется календарем прививок? Или дизайн исследования, проведенного NICHHD [1], был принят во всех последующих публикациях, предназначенных продемонстрировать, что такие "хорошо спланированные" эпидемиологические исследования "систематически" показывают отсутствие взаимосвязи между СВМС и вакцинами?

В большинстве исследований [1,2,4,13] авторы сделали вывод, что наблюдаемое число случаев СВМС не превысило "ожидаемое" число, полученное из вакцинированной популяции.

3. Вывод

Систематическое включение большей пропорции живых вакцинированных контрольных младенцев в исследования методом случай-контроль, в которых изучалась взаимосвязь между СВМС и вакцинами, а также необычно низкий охват прививками младенцев в возрасте младше 3-х месяцев во всех, кроме одного из рассмотренных в этом критическом обзоре исследованиях, могут отражать потенциальную необъективность выборки.

Таким образом, вместо заключения комиссии Института медицины, опубликованного в 2003 г. и гласящего:

Данные не подтверждают причинно-следственную связь между синдромом внезапной младенческой смерти (СВМС) и либо вакциной дифтерия(цельноклеточная)–коклюш–столбняк, либо воздействием множественных детских вакцин, введенных одновременно [17],

более уместным и убедительным с научной точки зрения было бы заключение:

Имеющиеся данные неадекватны, чтобы принять или отвергнуть причинно-следственную связь между СВМС и вакцинами.

Список литературы

[1] Hoffman HJ, Hunter JC, Damus K, Pakter J, Peterson DR, van Belle G, et al. Diphtheria-tetanus-pertussis immunization and sudden infant death: results of the National Institute of Child Health and Human Development Cooperative Epidemiological Study of Sudden Infant Death Syndrome Risk Factors. Pediatrics 1987; 79(4):598–611.

[2] Mitchell EA, Stewart AW, Clements M, Ford RPK. Immunisation and the sudden infant deaths syndrome. Arch Dis Child 1995; 73(6):498–501.

[3] Jonville-Bera AP, Autret-Leca E, Barbeillon F, Paris-Llado J; French Reference Centers for SIDS. Sudden unexpected death in infants under 3 months of age and vaccination status — a case-control study. Br J Clin Pharmacol 2001; 51(3):271–6.

[4] Fleming PJ, Blair PS, Platt MW, Tripp J, Smith IJ, Golding J. The UK accelerated immunisation programme and sudden unexpected death in in-fancy: case-control study. BMJ 2001; 322(7290):822–5 http://www.bmj.com/cgi/content/full/322/7290/822

[5] Mezei G, Kheifets L. Selection bias and its implications for case–control studies: a case study of magnetic field exposure and childhood leukemia. Int J Epidemiol 2005; 35:397– 406

[6] Klonoff-Cohen HS, Edelstein SL. A case-control study of routine and death scene sleep position and sudden infant death syndrome in Southern California. JAMA 1995 Mar. 8; 273(10):790– 4.

[7] Daltveit AK, Oyen N, Skjaerven R, Irgens LM. The epidemic of SIDS in Norway 1967–93: changing effects of risk factors. Arch Dis Child 1997 Jul.; 77(1):23–7.

[8] Blair PS, Sidebotham P, Berry PJ, Evans M, Fleming PJ. Major epidemiological changes in sudden infant death syndrome: a 20-year population-based study in the U.K. Lancet 2006 Jan. 28; 367(9507):314–9.

[9] Kerbl R, Zotter H, Einspieler C, Roll P, Ratschek M, Kostl G, et al. Classification of sudden infant death (SID) cases in a multidisciplinary setting. Ten years experience in Styria (Austria). Wien Klin Wochenschr 2003 Dec. 30; 115(24):887-93.

[10] Dwyer T, Ponsonby AL, Newman NM, et al. Prospective cohort study of prone sleeping position and sudden infant death syndrome. Lancet 1991; 337:1244–7.

[11] Guntheroth WG, Spiers PS. The triple risk hypotheses in sudden infant death syndrome [review]. Pediatrics 2002; 110:e64.

[12] Ellenberg SS, Chen RT. The complicated task of monitoring vaccine safety. Public Health Rep. 1997; 112:10–21.

[13] Vennemann MM, Butterfass-Bahloul T, Jorch G, Brinkmann B, Findeisen M, Sauerland C, Bajanowski T, Mitchell EA, The GeSID group. Sudden infant death syndrome: no increased risk after immunization. Vaccine 2007 Jan 4; 25(2):336–40.

[14] Hennekens CH; Buring JE; Mayrent SL. Epidemiology in medicine. 1987 1st ed. Little, Brown and Company Boston/Toronto; ISBN: 0316356360 (pbk.) 9780316356367 (pbk.)

[15] White H. SIDS and the link with vaccination. Rapid Response to Fleming PJ, et al http://www.bmj.com/cgi/eletters/322/7290/822#14749 2001; May 28.

[16] von Kries R, Toschke AM, Strassburger K, Kundi M, Kalies H, Nennstiel U, et al. Sudden and unexpected deaths after the administration of hexavalent vaccines (diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis, hepatitis B, Haemophilius influenzae type b: is there a signal? Eur J Pediatr 2005; 164(2):61–9.

[17] Stratton K, Almario DA, Wizemann TM, McCormick MC, eds. Immunization Safety Review Committee. Immunization Safety Review: Vaccinations and Sudden Unexpected Death in Infancy. Institute of Medicine 2003. ISBN: 0-309-08886-0.