¹ Лаборатория информатики и искусственного интеллекта, Массачусетский технологический институт, Cambridge 02139, USA, jingl@csail.mit.edu
² Групповая практика по внутренней медицине, PhyNet Inc., Longview, TX 75604, USA, patrons99@yahoo.com
Адрес для переписки: seneff@csail.mit.edu, тел. +1-617-253-0451

Оригинал здесь

©2012 Авторы

Абстракт

Аутизм представляет собой заболевание, которое характеризуется нарушениями когнитивных и социальных навыков, что связывается с ослабленной иммунной системой. Отмечается тревожный подъем заболеваемости аутизмом, и все чаще подозревают, что экологические факторы играют в этом свою роль. В данной статье исследуется частота сообщений об аутизме в Системе сообщений о неблагоприятных побочных эффектах прививок (VAERS), созданной при Центре контроля и профилактики заболеваний (CDC) США. Наши результаты убедительно доказывают существование связи между присутствием алюминия в вакцинах и аутизмом. Дополнительные свидетельства можно почерпнуть из обзора литературы, показывающей токсичность алюминия для физиологии человека. Упоминания аутизма в VAERS стали встречаться все чаще в конце прошлого века, в период, когда ртуть постепенно удаляли из вакцин, а присутствие алюминиевого адъюванта все увеличивалось. Используя стандартный метод — анализ логарифма отношения правдоподобия, мы выделили несколько признаков и симптомов, которые значительно преобладали в сообщениях о реакциях на прививки после 2000 года, а именно: флегмона, припадки, депрессия, усталость, боль и смерть, которые также в значительной степени ассоциируются с содержанием алюминия в вакцинах. Мы предполагаем, что дети с диагнозом аутизма особенно уязвимы для токсичных металлов, таких как алюминий и ртуть, из-за недостаточного уровня сульфата и глутатиона в сыворотке крови. Также наблюдается высокая степень корреляции между аутизмом и вакциной MMR (корь, паротит, краснуха), что может быть частично объяснено с помощью повышенной чувствительности к ацетаминофену, назначаемому для лечения лихорадки.

Ключевые слова: аутизм, вакцины, MMR, HEP-B, глутатион, сульфат, сульфат холестерина, алюминий, ртуть, ацетаминофен

Классификационные коды (PACS): 87.19.xm; 87.19.xt; 87.19.xw; 87.18.Vf; 87.18.Sn; 87.19.lk; 87.19.lv; 87.19.um; 87.19.uj

1. Введение

Аутизм и в более широком смысле расстройства аутического спектра (РАС) — это заболевание, которое характеризуется нарушением когнитивных и социальных навыков [1], а также ослаблением иммунной системы [2-5]. Теперь уже невозможно отрицать, что в США отмечается тревожный подъем заболеваемости РАС [6]. Хотя предполагалось, что наблюдаемый рост заболеваемости аутизмом может быть связан главным образом с изменением критериев диагностики, эти критерии фактически мало изменились, если сравнить действовавшие в 1943 году и утвержденные в DSM-IV-TR [7-9]. Несмотря на важные научные исследования, направленные на выяснение причины или причин аутизма, до сих пор из научной литературы невозможно получить определенный ответ на этот вопрос. Однако тот факт, что заболеваемость РАС быстро росла на протяжении двух последних десятилетий, явно указывает на экологическую составляющую. Действительно, представление об аутизме как о заболевании, ограниченном генетическими причинами, ныне преобразовалось в представление о комплексном взаимодействии между генетическими причинами и факторами окружающей среды, что предполагает необходимость более внимательного изучения "экологически чувствительных генов" [10].

Сообщество РАС давно придерживается убеждения, что прививки играют причинную роль в развитии РАС [10] — идея, которая категорически отрицается производителями вакцин [12], но тем не менее по-прежнему горячо обсуждается [13]. В исследовании, опубликованном в 2011 году, подтверждена положительная корреляция между долей детей, получивших прививки в данном штате в период с 2001 по 2007 годы, и заболеваемостью аутизмом или задержкой развития речи [14]. При увеличении охвата вакцинацией на 1% на 680 увеличивается число детей, которым поставлен диагноз аутизма или задержки развития речи.

В работе [15] мы предположили, что одним из причинных факторов аутизма является недостаточное обеспечение сульфатом холестерина как в утробе матери — in utero, так и после рождения. Синтез сульфата холестерина в коже усиливается под воздействием солнца [16].

Мы предположили, что аутизм может быть вызван сочетанием недостатка серы в пище и недостаточным воздействием солнца на кожу как матери, так и ребенка. Мета-исследование, использующее биомаркеры окислительных процессов, ассоциируемые с аутизмом, выявило постоянный дефицит восстановленного глутатиона [17], важного антиоксиданта, имеющего в своей основе серу, который также играет роль в детоксикации алюминия. Мы предположили, что это связано с недостатком цистеина — предельной аминокислоты, участвующей в синтезе глутатиона [18], — который вызван тем, что цистеин перенаправляется в организме для другой цели, а именно образования сульфата, поскольку в коже нарушен синтез сульфата из тиосульфата. Недавнее исследование биомаркеров 28 лиц с диагнозом РАС показало сниженный уровень глутатиона, цистеина и сульфата по сравнению с контрольной группой, и авторы предположили, что сниженная детоксикационная способность может помешать выведению ртути [19]. Эти же авторы наблюдали заметное уменьшение сульфата в сыворотке при РАС, о чем говорится в другой их статье [20]. В частности, уровень свободного сульфата в крови составил лишь 33% от уровня, отмеченного в контрольной группе. Мы предполагаем, что дефицит сульфата приводит к недостаточной буферизации ионов в сосудах с явно недостаточным сульфатированием белков внеклеточного матрикса, которое важно для образования правильной коллоидной суспензии из частиц и клеток [21-22].

Глутатион [23] и сульфат [24] также важны для детоксикации в печени ксенобиотиков и обычно назначаемых лекарств, таких как ацетаминофен (парацетамол. — Прим. перев.). Селен — металл, нужный человеку лишь в следовых количествах, находящийся в одной колонке периодической таблицы с кислородом и серой, как было показано, защищает от токсичности ацетаминофена [25], но его остро не хватает в образцах волос и ногтей индивидов с болезнями аутического спектра [26].

Была обнаружена возможная связь между ацетаминофеном и развитием аутизма и астмы [27]. Связь астмы [28] и экземы [29] с РАС может быть объяснена недостаточным образованием филагрина из-за дефицита сульфата холестерина, который в норме стимулирует в эпидермисе выработку его предшественника — профилагрина [30]. Филагрин играет существенную роль в поддержке эпителиального барьера [31], и недостаток его приводит к повышенному риску как астмы [32], так и экземы [33-34]. Таким образом, дефицит сульфата холестерина дает объяснение многочисленных связей между аутизмом, ацетаминофеном, астмой и экземой.

Было показано, что хроническое воздействие алюминия вызывает у крыс истощение глутатиона в печени, а также значительное снижение синтеза желчных кислот [35], которые соединяются с таурином, единственной серосодержащей аминокислотой [36]. Назначение таурина в соединении с алюминием значительно улучшает неблагоприятные последствия воздействия алюминия на печень, и объяснение, возможно, заключается в способности сульфогруппы связываться с тяжелыми металлами, такими как алюминий [37]. Эти результаты говорят о том, что глутатион и таурин участвуют в детоксикации печени от алюминия.

У многих детей с аутизмом низкое содержание глутатиона в сыворотке, и бóльшая часть его окислена до дисульфида глутатиона (GSSG) [38]. Кроме того, широкое использование антибиотиков приводит к изменению кишечной флоры, что ухудшает способность к детоксикации таких токсичных металлов как ртуть. В плацебо-контролируемых исследованиях [39] было установлено, что димеркаптосукциновая кислота (DMSA), сероорганическое соединение с двумя тиоловыми группами, эффективно ослабляет симптомы аутизма — скорее всего, благодаря своей способности обеспечивать выведение токсичных металлов, таких как свинец и ртуть [40]. Она также приводила к нормализации уровня глутатиона в эритроцитах [40].

Была выдвинута гипотеза, что дефицит витамина D является фактором риска аутизма [41]. Слишком рьяное применение солнцезащитного крема, несомненно, причастно к развитию аутизма, и не только потому что солнцезащитный крем мешает выработке витамина D₃ и сульфата холестерина, но также из-за того, что он часто содержит алюминий, особенно кремы для загара с высоким солнцезащитным фактором (SPF). Алюминий, отчасти из-за его ионного заряда +3, высокотоксичен для биологических систем [42-43], что подробнее описано в разделе 2. Действительно, такие формы жизни, которые используют алюминий в каких-либо биологических системах, неизвестны. Плохо развитая барьерная функция эпидермиса у аутичных детей, вероятно, ведет к большему проникновению алюминия через кожу. Кроме того, недостаток сульфата в сыворотке их крови приводит к нарушению способности утилизировать алюминий. Таким образом, можно было бы ожидать, что алюминий накапливается с течением времени и из-за связанного с аутизмом увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера [44] почти наверняка мешает функционированию нейронов.

В следующем разделе будут рассмотрены литературные свидетельства того, что токсичность алюминия может играть определенную роль в возникновении неблагоприятных реакций после прививок, и описаны существующие теории механизма токсичности алюминия и других токсичных металлов.

2. Алюминий и ртуть в вакцинах

Недавно появилось предположение, что алюминий, обычно используемый в вакцинах в качестве адъюванта, может оказаться наиболее важным фактором возникновения побочных реакций, и что нервная система особенно уязвима для алюминиевой интоксикации [45]. В клинических испытаниях вакцин алюминий часто входит в состав плацебо, причем часто в такой же или еще более высокой концентрации, чем в вакцине [46-49]. При сравнении количества побочных реакций вакцины и плацебо в таких исследованиях видно, что алюминий является важным источником токсичности вакцины. Внутрибрюшинное введение мышам алюминия, адсорбированного из вакцины, вызывало у них кратковременное повышение содержания алюминия в тканях мозга [50].

Управление контроля пищевых продуктов и лекарств (FDA) установило верхний предел поступления алюминия в организм на уровне 5 мкг Al/кг/день для новорожденных и людей с нарушениями функции почек [51]. В недавнем весьма информативном обзоре возможной связи между алюминиевой интоксикацией и болезнью Альцгеймера [52] также обсуждались вопросы, связанные с алюминиевой нагрузкой, получаемой детьми при детских прививках. В этом обзоре отмечалось, что совокупная нагрузка алюминия из вакцин, которую сегодня получают дети, может превышать предел, установленный Управлением контроля пищевых продуктов и лекарств, в 50 раз.

Перед вакцинной промышленностью стоит сложная задача разработки вакцин, которые являются одновременно безопасными и эффективными [53]. Использование в вакцинах ослабленных, но живых патогенов может вызвать болезнь у детей с нарушенной иммунной системой, но инородные частицы мертвых патогенов не всегда могут вызвать достаточную реакцию, способную индуцировать выработку антиген-специфических Т-клеток памяти кластера CD8, необходимых для защиты от будущего столкновения с инфекцией. Производители вакцин широко тиражируют сообщения об успехах в создании вакцин с мертвыми патогенами, но при этом в вакцины добавляются адъюванты, такие как алюминий, липополисахарид (LPS) из E. coli и поликатионные поверхностно-активные вещества, усиливающие иммунный ответ [54]. Остается неясным, как именно с помощью алюминия достигается усиление иммунной реакции, но алюминиевые адъюванты, как считается сегодня, влияют на гуморальную систему посредством положительного воздействия на инфламмасомный комплекс (комплекс белковых молекул, активация которого приводит к запуску цепной реакции, в результате чего мобилизуются иммунные клетки и высвобождаются соединения, запускающие механизмы воспаления. — Прим. перев.) [55].

Другим основанием для добавления алюминия или ртути в вакцины, c точки зрения производителей вакцин, является укрепление стабильности антигена при длительном хранении. Было показано, что кислотно-катализируемый гидролиз глюкозо-1-фосфата происходит значительно медленнее, если молекула адсорбируется на гидроксид алюминия, содержащийся в адъюванте, при этом рН среды возрастает на две единицы [56]. Этот эффект, однако, также препятствует способности человеческого тела разрушить антиген из вакцины, что может частично объяснить усиление иммунной реакции.

Промышленность, опасаясь, что ртуть (49,6% по весу) в тимеросале может способствовать развитию аутизма [57], в конце 1990-х годов приложила усилия к значительному уменьшению количества ртути, присутствующей в вакцинах [58]. Кроме того, производители начали выпускать вакцины в индивидуализированных стеклянных флаконах, якобы для того, чтобы устранить необходимость в консерванте, так как при этом уменьшалась опасность загрязнения, возникавшая при повторном использовании многодозовых флаконов. Однако эта мера вызывает опасение, что при хранении алюминий выщелачивается из стеклянного флакона и резиновой пробки [59]. Таким же образом алюминий может повлиять на недоношенных детей, получающих инфузии сывороточного альбумина, в результате чего происходит непредумышленное воздействие алюминия в самом начале жизни [60].

Стекло содержит от 1,9% до 5,8% оксида алюминия [61]. Выщелачивание из контейнера происходит непрерывно, пока продукт не будет использован. Контейнеры для хранения в значительной степени способствуют загрязнению алюминием препаратов из человеческого сывороточного альбумина. Из-за нарушенной функции почек, больные, находящиеся на диализе, подвергаются риску развития энцефалопатии и тяжелой формы слабоумия, так как неспособны вывести алюминий, который может содержаться в небольшом количестве в водной основе раствора для диализа [62], хотя сегодня эта проблема в значительной степени решена. Полагаем, что воздействие алюминия на мозг человека, уже имеющего аутические симптомы, может вызвать подобную патологию.

МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧНОСТИ АЛЮМИНИЯ И РТУТИ

Алюминий является одним из наиболее распространенных элементов на Земле, но не используется ни в одной биологической системе. Алюминий, как полагают, приводит разными путями к биосемиотической энтропии [22, 63-64]. (Термин "биосемиотика" предложен Чарльзом Ротшильдом в 1963 г. Биосемиотика изучает молекулярный язык, с помощью которого общаются клетки, элементами которого в основном служат белки-нейропептиды. — Прим. перев.) Заряд +3 и выраженные космотропные свойства делают его чрезвычайно разрушительным в биологических системах, имеющих водную основу. (Космотропный — повышающий стабильность межмолекулярных сил в водной среде. — Прим. перев.) Посредством одного чисто биофизического механизма алюминий может оказывать прямое влияние на межфазное водное натяжение. Другой, менее прямой механизм, может включать в себя конкуренцию за связывание с кальмодулином и инициирование сигнального каскада, способного привести к серьезным последствиям. (Кальмодулин является кальций-связующим белком, который может запускать в клетках каскадный процесс, направленный против токсичности алюминия. — Прим. перев.) Оба явления, вероятно, приводят к биосемиотической энтропии вследствие супрамолекулярных и эпигенетических эффектов. Таким образом, по-видимому, ошибочно сосредотачивать внимание только на генетике и молекулярной биологии. Длительно-поляризованная динамично-структурированная межфазная вода является средой, которая, будучи энергетически заряжена, передает биологическое сообщение и преодолевает термодиффузию [65-66]. (Согласно теории многослойной организации поляризованной воды в клетке, почти вся вода в клетке объединена в единую динамическую структуру, в отличие от в основном разрозненных молекул обычной воды. Такая структура обусловлена ее взаимодействием с различными белковыми цепями. — Прим. перев.) Когда поверхностная вода энергетически не заряжена, биологическое сообщение искажается, вследствие чего не разворачиваются белковые реакции и наступает апоптоз. Мы утверждаем, что алюминий является sine qua non биосемиотической энтропии — экзогенным стрессором для межфазной воды.

Так как алюминий является известным нейротоксином, для него не существует безопасного уровня. Центральная нервная система особенно чувствительна к пагубному воздействию алюминия. Сульфат алюминия в низкой концентрации (100 nM), воздействуя на нервные клетки человека, индуцирует ответ, который имитирует изменения в экспрессии генов, связываемых с болезнью Альцгеймера [37]. Недавно группа ученых исследовала воздействие сульфата алюминия на культуру человеческих нервных клеток in vitro [63], которое непосредственно сравнимо с воздействием сульфата магния, сульфата железа и сульфата цинка. Они подтвердили, что, в отличие от других солей, сульфат алюминия имеет необычную и значительную способность вызывать передачу сигналов семейством белков NF-kB с последующим образованием реактивных форм кислорода (ROS), реализуемую за счет снижения регуляции важного ингибитора воспаления, фактора комплемента H (CFH). В следующей статье сульфаты тринадцати различных катионов были оценены по их способности индуцировать ROS в нейрональных культурах, и оказалось, что алюминий выделяется среди всех исследуемых ионов своей замечательной способностью вызывать ROS, даже по сравнению с ртутью и свинцом [64]. Алюминий вызывал реакцию, которая была в семь раз сильнее, чем вызванная ртутью, и в три раза сильнее, чем вызванная свинцом.

Алюминиевые адъюванты повреждают и разрушают фаголизосомы, генерируют реактивные формы кислорода и вызывают отток калия из клетки [68]. Проводимое нами исследование привело к предположению, что прерывание сигнализации кальмодулина (CaM) является одним из наиболее разрушительных аспектов алюминиевой токсичности. CaM функционирует как датчик кальция и преобразователь сигнала, контролирующий ряд различных белковых мишеней, влияющих на разнообразные клеточные функции [69]. После связывания с кальцием CаM претерпевает конформационное изменение, и последующие преобразования, такие как фосфорилирование, ацетилирование и метилирование, могут изменять его действие.

Ионы алюминия являются мощным ингибитором потенциал-зависимых каналов в головном мозге [70]. Как правило, кальмодулин после связывания с кальцием стимулирует выработку оксида азота (NO) под действием эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS) и нейрональной синтазы окиси азота (nNOS). (Это две изоформы синтазы окиси азота, которые служат катализатором при выработке в нейронах и эндотелии окиси азота, молекулы которого обладают высокой диффузностью и передают сигнал на большие расстояния. — Прим. перев.) Исследование взаимодействия ионов алюминия с CaM из бычьего мозга [71] подтвердило, что алюминий связывается с CaM на порядок сильнее, чем кальций. Взаимодействие с алюминием вызывает конформационное изменение в молекулярной структуре. Молярное отношение 4:1 для алюминий/CаM приводит к полной блокировке активности зависимой от CAM фосфодиэстеразы. Высокогидратированные ионы алюминия глубоко воздействуют на гибкость протеина и нарушают его структурную целостность.

Было также продемонстрировано серьезное нарушение функции астроцитов, связанное с воздействием алюминия [72–73]. Алюминий, вероятно, взаимодействует с железосерными кластерами в митохондриях, в результате чего нарушается синтез АТФ, в избыточном количестве образуются активные формы кислорода и нарушается формирование цитоскелета, что препятствует выполнению клеточной функции, направленной на поддержание здоровья соседних нейронов. В клетках, которые подверглись воздействию алюминия в концентрации всего 0,01 mM, выявлены повреждения актина, входящего в состав цитоскелета, и резкие морфологические изменения в глобулярной (шарообразной) конфигурации. Благодаря своему катионному заряду +3, алюминий непосредственно вызывает in vitro накопление нейрофиламентов, характерных для многих неврологических болезней человека [42].

СИНТЕЗ NO ПОД ДЕЙСТВИЕМ eNOS ПОСЛЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ АЛЮМИНИЯ

Избыточная выработка NO может привести к анафилактическому шоку — опасной для жизни аллергической реакции, связанной с чрезмерной вазодилатацией (увеличением просвета кровеносных сосудов, обусловленным снижением тонуса мышц сосудистой стенки. — Прим. перев.) и резким падением артериального давления. В недавнем эксперименте с мышами анафилактический шок вызывался после инъекции им гидроксида алюминия и коклюшного токсина [74]. Это привело к избыточному синтезу NO под действием eNOS и возникновению сигнального каскада при посредничестве сигнального пути фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K). Мы полагаем, что предрасположенность алюминия прочно связывать CaM опосредует этот ответ.

ВОЗДЕЙСТВИЕ АЛЮМИНИЯ НА НЕЙРОНЫ

Особенной характеристикой аутического мозга является то, что в возрасте двух-трех лет он больше, чем неаутический мозг [75] — эффект, который гипотетически связывался с нарушениями одной из фаз развития — глутамат-опосредованной обрезкой нейронов. (В норме происходит устранение неоптимальных нейронных связей, их самоликвидация, "обрезка". — Прим. перев.) Чрезмерный рост наблюдается в мозге, мозжечке и лимбической структуре, лежащих в основе когнитивных, социальных, эмоциональных и речевых функций [76]. Важно отметить, что в исследовании, в котором одним из вопросов было изучение пренатального воздействия алюминия, обнаружено его воздействие на нейроны мозга крыс, предположительно связанное с появлением, вслед за сигнализацией глутамата, устойчивости к апоптозу [77]. Гибель нейронов, вызванная глутаматом, была значительно снижена в первичных культурах нейронов мозжечка, взятых у крыс, подвергшихся воздействию алюминия. Как было показано, этот процесс протекает вследствие нарушения CaM-сигнализации, что вызывает активность nNOS, аналогично воздействию алюминия на CаM в эндотелиальных клетках.

ВОЗДЕЙСТВИЕ АЛЮМИНИЯ И РТУТИ НА ДЗЕТА-ПОТЕНЦИАЛ И РЕЦИКЛИНГ СУЛЬФУРА

(Дзета-потенциал — электрический потенциал, который возникает между слоем ионов на поверхности частицы и слоем ионов окружающей ее среды. — Прим. перев.) Дзета-потенциал (ZP) зависит от скорости, с которой взвешенная заряженная частица, находящаяся на границе с внешней средой, будет перемещаться при приложении электрического поля. Высокое отрицательное значение дзета-потенциала очень важно для поддержания крови в состоянии коллоидной суспензии [21]: клетки и сложные молекулы, взвешенные в крови, избегают флокуляции благодаря отрицательно заряженному полю, сохраняющемуся в непосредственно окружающем их пространстве. Одной из главных функций сывороточного альбумина является контроль коллоидной стабильности крови [78].

Как ртуть, так и алюминий прочно связываются в кровотоке с цистеинами из сывороточного альбумина [79-80].

Адсорбция алюминия на сывороточном альбумине оказывает сильное влияние на дзета-потенциал сыворотки (ZP) [80], вплоть до изменения его значения на позитивное при физиологическом рН, если концентрация гидроксида алюминия достаточна для этого. Считается, что бóльшая часть ртути, которая фильтруется в просветы проксимальных канальцев в клубочках почки, находится там в основном в виде конъюгата альбумина, связанного с сульфгидрильной группой цистеина [79]. Таким образом, можно ожидать, что положительно заряженные соли ртути Hg²⁺, связываясь с сывороточным альбумином, вызывают такой же эффект, как производимый алюминием на дзета-потенциал сыворотки.

Ртуть имеет выраженную предрасположенность вступать в соединения, сокращая количество атомов серы, особенно с молекулами, содержащими тиоловые группы — это глутатион, цистеин, гомоцистеин и альбумин. Сродство ртути к содержащим кислород или азот лигандам на десять порядков ниже [79]. Исследование орального воздействия метилртути на мышей подтвердило, что метилртуть абсорбируется, поступает в печень, а затем удаляется посредством желчных кислот, вероятно, связанных с биоорганическим сульфатом. Была также продемонстрирована полная неспособность новорожденных животных обезвредить метилртуть — это подтверждает, что новорожденные гораздо более восприимчивы к токсичности ртути, чем взрослые [81]. Было показано, что нарушение обезвреживания происходило, отчасти, из-за недостатка глутатиона в печени.

Исследование на детенышах макак подтвердило, что этилртуть в тимеросале, который вводился приматам посредством уколов, легче сохраняется в головном мозге в виде неорганической ртути, чем орально полученная этилртуть, и что неорганическая ртуть имеет тенденцию задерживаться в тканях на больший срок [82]. Воздействие тимеросала приводит к ненормальному транспорту глутамата в нейронах гиппокампа мышей [83]. Ртуть также оказывает негативное влияние на рециклинг сульфата в клубочках, что приводит к потере сульфата с мочой. Заметное снижение выработки дерматансульфата связывается с воздействием ртути, вследствие ее влияния на мезангиальные клетки [84]. Таким образом, можно ожидать, что ртуть или накапливается до токсичного уровня, или продолжает снижать биодоступность сульфата у ребенка с аутизмом.

3. Другие исследования по данной теме

3.1. ВАКЦИНА MMR

Существует гипотеза, что прививка против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR) может способствовать росту заболеваемости аутизмом, заметному в последние десятилетия [85]. Большое популяционное исследование детей, родившихся в Дании между 1991 и 1998 годами, казалось бы, доказало обратное [12]. Сравнив 440 000 привитых детей с 96 000 непривитых, авторы утверждают, что существенная разница в частоте аутизма в двух исследуемых группах отсутствовала. Однако это исследование вызывает несколько замечаний. Первое из них касается того, что не были зафиксированы причины, по которым детям не сделали прививки, поскольку возможно, что важной причиной этого было наличие аутизма у близкого члена семьи, а это могло повысить предрасположенность группы непривитых к аутизму из-за наследуемости заболевания (или, возможно, из-за того, что мать по-прежнему имеет дефицит питательных веществ, который вызвал аутизм у старшего ребенка в этой семье). Другой возможной причиной, из-за которой ребенок не привит, может быть сам диагноз аутизма или побочная реакция на некоторые другие прививки, — особенность, которая также, вероятно, связана с повышенным риском аутизма.

Второе замечание связано со способом анализа данных. Было бы логично разделить группу детей от 0 до 3 лет на две подгруппы, включив в одну детей до 15 месяцев, а в другую — в возрасте 15 месяцев и старше, для упрощения оценки влияния MMR (эту прививку делают в 15 месяцев) на диагноз аутизма. Но авторы решили объединить всех детей до 3 лет в одну категорию в сводной таблице, представленной в их работе. Кроме того, все диагнозы, поставленные в возрасте до 15 месяцев, были без объяснений помещены в группу непривитых, в то время как их следовало просто исключить. Собственно говоря, группа непривитых содержала больше детей с установленным до 3 лет диагнозом, но неизвестный процент этих детей, а возможно, что и все, заболели до разделительной линии в возрасте 15 месяцев.

Напротив, существенно меньше случаев аутизма было бы диагностировано в группе непривитых в промежутке между тремя и пятью годами, если бы эти две популяции были равномерно распределены по возрасту. По данным из их таблиц можно вычислить, что относительная частота диагностики аутизма у привитых детей из этой возрастной группы больше на 41% — цифра, которая вполне могла быть статистически значимой, если бы ее вычленили в исследовании.

Наконец, весьма вероятно, что кроме MMR, и другие прививки могут играть роль в развитии аутизма, особенно по той причине, что в отличие от многих вакцин, MMR не содержит ни тимеросал, ни алюминий. MMR часто назначается одновременно с DTaP — вакциной, содержащей алюминий. Вероятно, что синергическое и кумулятивное воздействие нескольких вакцин скорее приведет к нелинейному росту побочных эффектов.

Было заявлено, что Дания исключила тимеросал раньше, чем родились дети, принявшие участие в этом исследовании [86]. Если это правда, то это резко контрастирует с политикой США, где тимеросал еще присутствует в нескольких вакцинах для детей младшего возраста, в том числе в Hep-B (вакцина от гепатита В. — Прим. перев.) и HiB Titer (вакцина от гемофильной инфекции типа В. — Прим. перев.). Алюминий присутствует в нескольких вакцинах, например, в Hep-B, PREVNAR, во всех разновидностях DTaP и в многодозовых флаконах вакцины против гриппа H1N1.

3.2. ИССЛЕДОВАНИЯ ДРУГИХ ВАКЦИН

Алюминиевые адъюванты являются единственными одобренными для использования. Известно, что они повышают специфичность, интенсивность и продолжительность иммунного ответа, что приводит к улучшению долговременной защиты от определенной болезни [87]. В 2002 году в Сан-Хуане (Пуэрто-Рико) был проведен семинар, посвященный вопросам, связанным с алюминием в вакцинах, с особым акцентом на миалгии и усталость у взрослых, возникающих после воздействия алюминия из вакцин [88]. В недавно опубликованной статье, в которой серьезно обсуждается вопрос о безопасности алюминиевых адъювантов в вакцинах, указывается на нейротоксичность алюминия [45].

В проведенном в США исследовании, результаты которого опубликованы в 2010 году [89], установлено, что при неонатальном введении, как было принято до 1999 года, вакцины от гепатита В (Нер-B), риск аутизма был в три раза выше по сравнению с отсутствием прививок или проведением их детям в возрасте старше одного месяца. Примечательно, что Нер-B содержит как алюминий, так и ртуть.

Некоторые исследователи сообщили об увеличении связанной с прививками частоты внезапной смерти или появлении тяжелых осложнений, таких как анафилактический шок или сердечно-легочные проблемы. В работе [90] было сообщено, что шесть младенцев умерли внезапно, менее чем через 48 часов после прививки шестивалентной вакциной — такая смертность намного выше риска синдрома внезапной детской смерти (СВДС) в общей популяции. О неожиданно высокой смертности от СВДС после вакцинации также сообщалось в работе [91]. Исследователи в Италии [92] сообщают, что после первой прививки у младенцев особенно высок риск СВДС. В работе [93] на основе статистического анализа 300 случаев необъяснимой внезапной смерти, было установлено 16-кратное увеличение риска после четвертой дозы в серии прививок. В [94] сообщалось, что наблюдаемый уровень анафилаксии после прививки вакциной HPV девочкам и женщинам в возрасте от 12 до 26 лет был значительно выше, чем после других прививок. В работе [95] рекомендуется ради предосторожности проводить мониторинг недоношенных детей, получивших прививку, в связи с наблюдаемыми побочными эффектами, связанными с сердечно-сосудистой системой, а также существенным увеличением сывороточных уровней С-реактивного белка, маркера воспаления. Это было особенно верно для вакцины DPT, содержащей алюминий, особенно когда она применяется вместе с другими вакцинами.

Гольдман и Миллер [96] ранее исследовали базу данных VAERS, обращая особое внимание на статистику госпитализации и смертности в зависимости от количества одновременно введенных вакцин и возраста. Линейный регрессионный анализ выявил несколько статистически значимых тенденций, в том числе положительную корреляцию между госпитализациями и количеством доз вакцины. Кроме того, смертность детей в возрасте до шести месяцев была значительно выше в возрасте от шести месяцев до одного года, что говорит о повышенной чувствительности новорожденных. Авторы предлагают отложить прививки на более поздний возраст в качестве стратегии для снижения риска тяжелой побочной реакции. Эти авторы также подчеркивают значение VAERS как важного инструмента определения безопасности вакцин в постмаркетинговый период.

Были проведены также исследования побочных реакций прививок у взрослых. Исследование базы данных VAERS, выполненное в 2002 году, было посвящено изучению прививок от гепатита В, и в нем подтверждено значительное количество побочных эффектов у взрослых [97]. В тематическом исследовании, опубликованном в 2009 году, описаны побочные эффекты у взрослого человека нескольких прививок, содержащих алюминий, в результате чего гидрат окиси алюминия накапливался в макрофагах мышечных клеток, что сопровождалось изнурительной болью в мышцах и слабостью, связываемыми с синдромом хронической усталости и макрофагальным миозитом [98].

4. Наши исследования базы данных VAERS (Центр контроля и профилактики заболеваний США)

Система сообщений о неблагоприятных (побочных) эффектах прививок (VAERS), созданная правительством США для надзора за вакцинацией, позволяет врачам, а также пациентам, сообщать о любых побочных реакциях, наблюдаемых в связи с прививками. На титульной странице специально подчеркивается, что в отчетах говорится только о связи с прививками, но не подтверждается ее причинно-следственный характер. Данные в VAERS собираются с 1990 года и легко доступны для скачивания на веб-сайте http://vaers.hhs.gov/index. В этом разделе мы представляем результаты нескольких наших экспериментов, проведенных на основе VAERS, в которых с помощью стандартных статистических методов анализируется встречаемость различных слов.

Чтобы убедиться в надежности выбранных методов, мы вначале рассмотрели различия между группой сообщений, связанных с аутизмом, и группой сообщений, составленных случайным образом из оставшихся сообщений. Первая выборка, содержащая данные об аутизме, включала все случаи, отчет о которых содержал слово "аутизм" или слово "аутист". Всего таких записей оказалось 1734. Контрольный набор сообщений был составлен посредством случайной выборки из остальных записей (~340 000 сообщений), но при этом соблюдалось одно ограничение: распределение данных о возрасте в случайной выборке должно было точно соответствовать распределению возраста в выборке детей с аутизмом. В случайную выборку было включено также 1734 ребенка, так что обе выборки были одинаковы по размеру. Мы провели статистический анализ выбранных слов и фраз из поля "описание симптома", а также из пяти полей "симптомы" в связанных файлах VAERSSYMPTOM.

Для анализа применялся стандартный метод, основанный на логарифме отношения правдоподобия, как описано в [99–100], в котором рассчитывается р-значение, связанное с вероятностью того, что наблюдаемое смещение распределения слова или фразы могло быть случайным. Для увеличения статистической мощности были выбраны наиболее часто встречающиеся слова в полях "симптомы", и из них были организованы разумные классы. Например, "боль в животе", "дискомфорт в животе", "вздутие живота" и "чувствительность живота" совместно представляют класс "боль в животе".

В табл. 1 приведены все слова и фразы, для которых р-значение того, что они смещены к набору данных об аутизме, равно или меньше 0,05. В научной литературе говорится о том, что запор [101], тревога [102], астма [27], экзема [29] и преждевременное рождение [103] ассоциируются с аутизмом. Это подтверждает наши методы, так как мы обнаружили эти проблемы со статистически значимым р-значением. Это также означает, что база данных VAERS может быть полезной для прогнозирования ассоциации между симптомами и состояниями, независимо от любых заявлений о воздействии конкретной вакцины.

Мы предположили, что преждевременные роды могут быть фактором риска развития РАС, так как поступление сульфата холестерина из плаценты, как правило, ощутимо возрастает в конце беременности [104]. Недоношенные дети могут также страдать от дополнительного воздействия алюминия при инфузии альбумина [60].

Табл. 1 Ассиметричные распределения слов из симптомов между двумя наборами данных: группой сообщений о побочных реакциях от прививок, ассоциируемых с аутизмом, и группой прочих сообщений о побочных реакциях прививок, относящихся к той же возрастной группе. С1 — количество сообщений в группе, ассоциируемой с аутизмом и содержащей данный симптом; С2 — количество сообщений, содержащих этот симптом, в контрольной группе; р-значение — вероятность того, что распределение случайно, в соответствии с формулировкой логарифма правдоподобия

Примечание: В этой и последующих таблицах слово "симптом" используется расширительно для обозначения признаков, симптомов и состояний.

Три слова, ассоциируемые с указанием на ослабленную иммунную систему, "инфекция", "ушная инфекция" и "пневмония", подтверждают наблюдение из литературы, что аутизм связан с иммунной дисфункцией [2]. Кроме того, было показано, что у детей с диагнозом аутизма развивается усиленная иммунная реакция на антигенную стимуляцию [105], которая, как мы предполагаем, вызвана характерным для них глобальным дефицитом сульфата. Таким образом, их повышенная уязвимость для инфекции в целом, вероятно, соответствует повышенной вероятности развития побочных эффектов прививок, в частности, MMR, в которых патоген только ослаблен, но не убит.

4.1. РАЗЛИЧИЕ В ТИПАХ ВАКЦИН В ГРУППЕ С АУТИЗМОМ И В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ

Другой аспект, исследованный нами на основе базы данных VAERS, — сравнение типов прививок, после которых последовало развитие аутизма, с теми, после которых появились поражения, не связанные с аутизмом. Результаты этого сравнения приведены в табл. 2. Рассматривались только данные о детях в возрасте до 6 лет, и был вычислен процент событий, связанных с каждым типом вакцины в каждой группе данных. Как показано в табл. 2, вероятность того, что МMR связана с развитием аутизма (41% связанных с аутизмом сообщений по сравнению с 15% не связанных с аутизмом сообщений, соотношение 2,67) значительно выше. HiB Titer и вакцина от гепатита также значительно чаще встречались в группе сообщений о детях с аутизмом, хотя в меньшем соотношении.

Так как MMR не содержит ни алюминия, ни ртути, вызывает недоумение, что дети с диагнозом аутизма выглядят высокочувствительными к этой вакцине. Мы не изучали сообщения тщательно, чтобы определить, какой процент детей был болен аутизмом еще до получения прививки MMR, и во многих случаях эта информация отсутствует в сообщениях в VAERS, в которых аутизм может быть указан просто как особенность. Одна интересная теория, относящаяся к влиянию MMR на РАС, предполагает возникновение токсической реакции на ацетаминофен (парацетамол), назначаемый для лечения лихорадки после прививки [25, 106]. Предполагают, что ацетаминофен может опосредовать окислительный стресс и нейротоксичность при аутизме [107], и было показано, что ацетаминофен оказывал токсическое воздействие на развитие корковых нейронов мышей in vitro [108].

Табл. 2 Процент событий, связанных с различными типами вакцин, в группе сообщений об аутизме по сравнению с контрольной группой сообщений и их соотношение. Цифры выше 100% обусловлены тем фактом, что некоторые вакцины часто вводят одновременно

Изучение способности детей с диагнозом аутизма переносить парацетамол выявило, что отношение содержания сульфата парацетамола к глюкурониду парацетамола (PS/PG) в моче детей с тяжелой формой аутизма после введения ацетаминофена было значительно ниже (р < 0,00002), чем в контрольной группе [109]. Этот результат убедительно говорит о нарушенной способности метаболизировать токсичные вещества посредством сульфатации. Если вакцина MMR вводится одновременно с вакциной DPT, содержащей алюминий, как это часто бывает, то, вероятно, ацетаминофен повлияет на способность ребенка избавляться от алюминия.

Побочные эффекты, ассоциируемые с алюминием, на 84% увеличивают частоту реакций на вакцину от гепатита и на 80% увеличивают частоту реакций на HiB Titer. При включении в выборку Нер-А и В, сообщения относились, за редким исключением, только к Нер-B. Нер-B содержит гидроксид алюминия и тимеросал, а HiB Тiter содержит тимеросал.

Нер-В вводят обычно в течение 24 часов после рождения и почти всегда в течение первых двух месяцев жизни, а HiB Titer вводят три или четыре раза до исполнения ребенку 15 месяцев. Таким образом, еще до прививки MMR эти две прививки приводят к накоплению ртути и алюминия, а также к истощению биодоступного сульфата в организме уязвимого ребенка, оставляя его более восприимчивым к инфекции, возникающей вследствие содержания живого вируса в MMR, и последующей дозе тиленола (ацетаминофена), назначаемого для усмирения лихорадки.

Другой исследованный нами аспект — число сообщений, ассоциируемых с аутизмом, в зависимости от года сообщения. Понимая, что дата сообщения о событии может отстоять от самого события на несколько лет, мы подробно проанализировали данные в зависимости от дат событий, а не дат сообщений. Однако в случаях, когда дата события в сообщении отсутствовала, использовалась дата сообщения. Результаты показаны на рис. 1. Поразительно, что число сообщений, ассоциируемых с аутизмом, неуклонно росло на протяжении последних пяти лет прошлого столетия, достигнув пика примерно в 2003 году. Сообщается, что в США алюминий поэтапно вводился в вакцины в то время, когда ртуть выводилась из них [110]. Если следовать текущему календарю прививок Центра контроля заболеваний [111], младенец до достижения возраста 18 месяцев получит почти 5 мг алюминия.

Рис. 1 Число сообщений в VAERS о побочных эффектах, в которых слова "аутизм" и "аутичный" упоминались по меньшей мере в одном поле сообщения, представлено графически как функция года, в котором произошло событие, в период 1990—2010 годов. Для случаев, в которых год события не указан, использован год самого сообщения

Так как число сообщений о случаях аутизма в VAERS продолжало расти, за исключением некоторого снижения около 2000 года, и так как известно, что общее количество поступающего тимеросала значительно снизилось к этому времени, нами была выдвинута гипотеза, что увеличение использования алюминиевого адъюванта в вакцинах может быть причиной сохранения наблюдаемой высокой заболеваемости аутизмом. Ртуть была выведена из вакцин около 1999 года [110]. Однако в течение нескольких следующих лет [110–111] в календарь прививок были добавлены четыре дозы новой пневмококковой вакцины, содержащей алюминий, что увеличило его общее поступление в организм прививаемых детей на 20%. Это может нивелировать какое бы то ни было снижение заболеваемости аутизмом, которое могло последовать после снижения поступления в организм ртути из вакцин.

4.2. СВЯЗЬ МЕЖДУ АЛЮМИНИЕМ В ВАКЦИНАХ И СИМПТОМАМИ

В следующей серии экспериментов мы вначале собрали все сообщения о побочные эффекты, о которых сообщалось до 2000 года (для всех возрастных групп), а затем отобрали все сообщения о побочных эффектах, присланные позже 1999 года, соответствующие возрасту в первой выборке. Мы выполнили подсчет частоты вхождений слова в обе эти выборки и нашли большое число симптомов, которые встречались значительно чаще после 1999 года, что и проиллюстрировано в табл. 3.

Затем были отобраны сообщения о побочных эффектах за 1990—2010 годы и из них сформированы две совокупности: в первую вошли сообщения, в которых упоминалась по крайней мере одна вакцина, содержащая алюминий, а во вторую — те, в которых таких упоминаний не было. Соответственно, "с Al⁺³" — обозначение сообщений, содержащие названия вакцин, в которых присутствует одна из следующих подстрок: "DTAP", "DTP", "HEP", "PREVNAR", "HPV" или "ANTHRAX"; "без Al⁺³" — обозначение сообщений, в которых отсутствуют эти подстроки, а во втором эксперименте в сообщениях из этой совокупности отсутствуют подстроки "HIB" и "RABIES", что также продемонстрировано в табл. 3.

Для всех симптомов в таблице и для всех сообщений до/после 1999 года, а также для обоих классов сообщений, обозначаемых как "с" и "без", в зависимости от содержания/отсутствия в упоминаемых вакцинах алюминия, все оценки неравномерности распределения был значимы с высоким уровнем достоверности, что убедительно свидетельствует о том, что содержащие алюминий вакцины вносят свой вклад в усиление этих симптомов. Симптомы, которые значительно преобладают при содержащих алюминий вакцинах, включают в себя такие серьезные побочные эффекты как судороги, целлюлит, цианоз, депрессия и даже смерть. Настораживающий рост судорог после 2000 года вызывает особое беспокойство в свете известной ассоциации между судорогами и аутизмом [44].

Табл. 3 Результаты исследований побочных реакций в зависимости от двух периодов времени и содержания алюминия в вакцинах. В таблице представлены такие побочные эффекты, о которых сообщалось чаще после 2000 года, чем до 2000 года, с подсчетом количества и р-значениями как для соотношения до/после 2000 года, так и для соотношения содержащие/не содержащие алюминий вакцины. Подробности изложены в тексте статьи.

Для того чтобы лучше охарактеризовать группу симптомов, ассоциируемых с вакцинами, содержащими алюминий, мы подсчитали общее число упоминаний каждого симптома, название которого по частоте упоминания ассоциировалось с вакцинами, содержащими алюминий, с p-значением менее 0,01. Было сформировано 12 таких классов симптомов: усталость, судороги, волдыри, целлюлит, боль, отеки, макула в месте инъекции, бессонница, местная реакция, инфекция, депрессия и увеит. Статистические параметры были рассчитаны на основе всех событий в базе данных, в которых упоминалось о содержащих алюминий вакцинах.

Затем был построен временной график (рис. 2), содержащий полученные результаты, для сравнения с графиком упоминаний в сообщениях аутизма. На этом графике виден устойчивый подъем с 1997 по 2003 годы. Вполне возможно, что рабочее совещание по алюминию, состоявшееся в 2002 году [88], в какой-то мере повлияло на снижение содержания алюминия в вакцинах, хотя трудно определить временны́е изменения содержания алюминия в вакцинных адъювантах ввиду закрытости информации по этому вопросу.

Рис. 2 Общее число симптомов во всех побочных эффектах в сообщениях в VAERS, ассоциируемых с содержащими алюминий вакцинами, для которых частота их упоминания смещена в сторону событий, ассоциируемых с содержащими алюминий вакцинами с р-значением менее 0,01, представленное графически как функция года, где годы изменяются в диапазоне 1990—2010. Симптомы, удовлетворяющие указанному выше условию: усталость, судороги, волдыри, целлюлит, боль, отеки, пятно в месте инъекции, местная реакция, бессонница, инфекция, депрессия и увеит.

На рис. 3 показано отношение общего количества ассоциируемых с алюминием побочных реакций, подсчитанного для каждого года, к общему количеству событий, о которых сообщалось в этом году и в которых упоминаются вакцины, содержащие алюминий. Величина этого отношения росла неуклонно росла на рубеже веков, превысила 1,0 в 2000 году и достигла максимума 1,4 в 2003 году. Это означает, что несколько побочных реакций, например, целлюлит и пятно в месте инъекции, указаны в одном сообщении о побочных эффектах. Пик в 2003 году хорошо соответствует пику в сообщениях, связанных с аутизмом. Таким образом, отмечено как увеличение числа неблагоприятных событий примерно к 2000 году, так и увеличение способности каждого события вызвать неблагоприятную реакцию. Это может быть объяснено повышенной чувствительностью к алюминию в популяции, возможно, из-за синергического эффекта кумулятивного воздействия нескольких токсинов [113].

Рис. 3 Общее число симптомов во всех побочных эффектах в сообщениях в VAERS, ассоциируемых с содержащими алюминий вакцинами, для которых частота их упоминания смещена в сторону событий, ассоциируемых с содержащими алюминий вакцинами с р-значением менее 0,01, представленное графически как функция года, где годы изменяются в диапазоне 1990—2010, нормализованное относительно общего числа событий в соответствующем году, ассоциированных с алюминием. Симптомы, удовлетворяющие указанному выше условию: усталость, судороги, волдыри, целлюлит, боль, отеки, пятно в месте инъекции, бессонница, местная реакция, инфекции, депрессия и увеит.

4.3. ПРИВИВКА MMR И АУТИЗМ

Слово "аутизм" в сообщениях о вакцинах, содержащих алюминий, по сравнению с прочими сообщениями, встречается несколько чаще, но не намного (556 раз в сообщениях о вакцинах, содержащих алюминий, и 443 раза в остальных, р = 0,06), то есть дети с диагнозом аутизма реагируют как на содержащие алюминий вакцины, так и на прочие. Предположительно это связано с нарушенной у таких детей иммунной системой, вследствие чего у них возникает острая реакция на прививку MMR. Учитывая, что побочные реакции на MMR чрезвычайно широко представлены в сообщениях о детях с аутизмом, было решено сравнить выборку из тех сообщений из базы данных, где указана только прививка MMR, с такой выборкой, куда вошли сообщения о детях соответствующего возраста, которым прививка MMR не проводилась. Полученные результаты представлены в табл. 4. Как и следовало ожидать, диагнозы кори, эпидемического паротита, ветряной оспы были статистически значимо связаны с прививкой MMR, как и просто слово "сыпь" (р = 0,00000003). Однако инфекции дыхательных путей (р = 0,042) и кашель (р = 0,014) также чрезвычайно часто встречались у получивших прививку МMR: вероятно, инфицированные дети хуже реагируют на прививку. Поскольку у детей с диагнозом аутизма нарушена иммунная система, они, скорее всего, были больны во время получения инъекции. Но для наших целей гораздо интересней была связь лихорадки (р = 0,024) и аутизма (р = 0,0067) с MMR. Лихорадка упоминалась в общей сложности в 1840 сообщениях о побочных эффектах в группе с прививкой MMR. Это говорит о том, что действительно может существовать связь с ацетаминофеном, так как лихорадка, последовавшая после прививки MMR, лечится ацетаминофеном, который оказывается токсичным для мозга ребенка, предрасположенного к аутизму, из-за неспособности таких детей его вывести. Ацетаминофен также истощает запас сульфата, необходимого для детоксикации алюминия из прививки, сделанной совместно с MMR, например, DPT.

Табл. 4 Симптомы, ассоциируемые с вакцинацией MMR детей в возрасте до шести лет, имеющие р-значение < 0,05

4.4. ПРИВИВКА ПРОТИВ ГЕПАТИТА В И АУТИЗМ

Исторический очерк появления обязательной при рождении прививки против гепатита B представлен в [114]. В 1991 году Консультативный комитет по иммунизационной практике (ACIP) при Центре контроля и профилактики заболеваний рекомендовал делать младенцам первую прививку от гепатита В при рождении. Так как штаты придерживаются политики надзора за обязательными прививками, в течение последующих десяти лет эта рекомендация постепенно стала законом почти во всех штатах. К 1998 году большинство детей в Америке для поступления в государственную школу обязаны были документально подтвердить получение трех прививок вакцины от гепатита В. Вакцина Hep-B содержит и ртуть, и алюминий, и так как ее вводят при рождении, она, вероятно, является важным фактором устойчивого роста числа событий, связанных с аутизмом, во второй половине 1990-х годов.

Практика обязательной прививки Нер-B при рождении, вероятно, крайне опасна для детей, которые рождаются с дефицитом серы. Кроме того, повторные прививки Нер-B часто делаются совместно с прививкой против ветряной оспы (ветрянки). Дети с поврежденной иммунной системой могут реагировать на живую вакцину против ветряной оспы развитием полноценной ветряной оспы, а та, в свою очередь, приводит к повышенной уязвимости для алюминия, содержащегося в вакцине Hep-B.

На основе этих предположений было решено сравнить прививки, при которых вводилась вакцина от гепатита B, с теми, в которых она отсутствовала, для детей в возрасте от 0 до 6 лет. В табл. 5 показаны результаты для всех симптомов, для которых р < 0,05. Результаты и р-значения, полученные для алюминия, для удобства сравнения показаны вместе с результатами для Нер-B.

Табл. 5 Симптомы, ассоциируемые с введением вакцины Нер-B детям до шести лет; р < 0,05. Справа в таблице для сравнения показано количество алюминия, получаемого во всех возрастных группах. Статистическая значимость связи с алюминием двух первых симптомов вверху таблицы не доказана, что, вероятно, обусловлено дополнительным воздействием одновременно вводимой вакцины против ветряной оспы.

Интерпретировать эти результаты немного труднее, потому что они представляют собой смесь реакций на Нер-B, реакций, ассоциируемых с ветряной оспой, и комбинированных реакций. Однако правдоподобно предположение, что "сыпь" и "ветряная оспа" вызваны в первую очередь вакциной от ветряной оспы. "Инфекция" появляется достоверно как в столбце для Hep-B, так и в столбце для алюминия. Это отражает тот факт, что ассоциированная инфекция (от простой простуды, от ветрянки или от чего-то еще) увеличивает риск алюминиевой интоксикации в связи с дополнительной нагрузкой на иммунную систему.

Все статистически значимые симптомы в таблице — пятно в месте инъекции, целлюлит, волдыри, судороги, абсцесс, смерть и сниженный аппетит — также оказались статистически значимо связанными с вакцинами, содержащими алюминий. Этот результат также подтверждает возможность того, что алюминий в этих вакцинах, вводимых маленьким детям, может быть даже токсичнее ртути.

Высоко значимая корреляция, выявленная между словами "аутизм" и "Hep-B" (р = 0,0014), подтверждает результаты, представленные в [89]. В целом связь содержащих алюминий вакцин с аутизмом, по сравнению с вакцинами, не содержащими алюминий, не значима статистически (р = 0,06). Мы объясняем это наблюдение тем, что сильная лихорадка ассоциируется с вакциной MMR, не содержащей алюминий, при этом для лечения обычно на практике назначается ацетаминофен [25], который аутичный ребенок не может в достаточной степени обезвредить. Однако тот факт, что аутизм так ясно ассоциируется с Hep-B, дает пищу для размышлений.

4.5. ОГРАНИЧЕННОСТЬ БАЗЫ ДАННЫХ VAERS И ЭКСПЕРИМЕНТОВ

Врачи скорее всего не сообщают в VAERS о множестве случаев вреда от прививок, что верно и в отношении сообщений врачей о побочных эффектах лекарств [115]. Во всей базе данных мы нашли только 1734 упоминания об аутизме, в то время как Национальная программа компенсации увечий от прививок, утвержденная в 1988 году, сообщает о свыше 5000 претензий, в которых утверждается, что аутизм был вызван прививками. Ограниченность также выражается в том, что нелегко отличить случаи, когда аутизм, возможно, был предшествующим состоянием, повлиявшим на чувствительность ребенка к вакцине, от тех, в которых болезни предшествовала прививка, и поэтому потенциально она могла явиться причиной развития аутизма в дальнейшем. Наконец, сообщение могут представить оба, пациент и врач, и для устранения этого, а также проблем, связанных с предвзятостью в сообщениях и недостатком опыта у того, кто делает сообщение, возможно, встанет вопрос о контроле качества. Не все сообщения содержат сведения о дате прививки, и это вносит некоторые ошибки во временно́ м соответствии.

5. Обсуждение

Аутизм представляет собой расстройство, затрагивающее когнитивные и социальные навыки, что имеет серьезные последствия для способности пораженного им человека вести продуктивную и самостоятельную жизнь. Тревожный рост заболеваемости РАС в последнее десятилетие показывает, что наряду с генетическими факторами, экологические причины также могут играть в этом решающую роль. В этой статье мы утверждаем, что РАС является состоянием, для которого характерен дефицит серы в сывороточном метаболизме, в частности, дефицит сульфат-аниона, в результате чего появляется неспособность безопасно обезвреживать ртуть, алюминий и ацетаминофен.

В то время как сообщество занимающихся вопросами аутизма сконцентрировалось на содержании ртути в тимеросале как основной причине опасности прививок, проведенное нами исследование базы данных VAERS выявило, что алюминий и ацетаминофен, вероятно, опасней ртути. Алюминий прочно связывается с серосодержащими молекулами, а организму требуется сера для надлежащего устранения как алюминия, так и ацетаминофена, а также ртути. Из-за недостатка серы алюминий, ртуть и ацетаминофен, вероятно, накапливаются в аутичном мозге, что приводит к дальнейшему его повреждению.

В работе [116] утверждается, что оценка безопасности вакцин не включает соответствующих исследований токсичности, потому что они не рассматриваются как токсичные по своей природе, но эта точка зрения должна быть пересмотрена в свете увеличившегося знания о потенциальной токсичности алюминия, особенно для младенцев и маленьких детей. Кроме того, авторы утверждают, что в настоящее время хорошо известно, что двунаправленные нейроиммунные перекрестные помехи влияют как на иммунную систему, так и на функционирование мозга.

Число связанных с аутизмом побочных эффектов, о которых сообщается в базе данных VAERS, продолжало расти и после того как количество тимеросала в вакцинах было резко снижено. Предположительно это неожиданное последствие связано с одновременным увеличением поступления алюминия, вызванного ростом числа требуемых прививок, целенаправленным добавлением алюминия для достижения эффекта адъюванта, а также, вероятно, дальнейшим накоплением алюминия в результате выщелачивания, к чему привела новая практика хранения вакцин в отдельных стеклянных флаконах с резиновыми пробками. Нами выявлено несколько серьезных побочных реакций, которые намного чаще встречались в сообщениях за второе десятилетие сбора данных, и показано, что эти же симптомы значительно преобладали в сообщениях, связанных с вакцинами, содержащими алюминий, по сравнению с сообщениями о вакцинах без алюминия, по данным из полной базы данных. Эти симптомы включают судороги, цианоз, паралич взора, депрессию, усталость, бессонницу и смерть.

Возможно, нашему предположению противоречит исследование, которое показало повышенное содержание свинца, ртути и урана в волосах 40 детей с аутизмом по сравнению с 40 детьми из контрольной группы, так как авторы этого исследования не обнаружили повышенного содержания алюминия в волосах детей с аутизмом [117]. Однако результат относительно ртути противоречит другому исследованию, в котором показано сниженное содержание ртути в волосах детей с аутизмом [118], и третьему исследованию, которое не показало статистически значимого отличия в содержании ртути в волосах детей с аутизмом по сравнению с контрольной группой [119]. Исследование на крысах показало, что оральные антибиотики резко тормозят выведение ртути — до 10% от нормального уровня [120]. Можно предположить, что неспособность выводить алюминий в волосы вследствие значительного истощения запаса сульфата может усложнить интерпретацию показателей, полученных на основе содержания алюминия в волосах.

Сниженное поступление сульфата в кровь приводит к повышенной уязвимости перед сосудистым стрессом, которая, в свою очередь, приводит к избыточной активации иммунных клеток, воспалению, повышенной проницаемости и сгусткам крови, что объясняется главным образом низким дзета-потенциалом (ZP). Этот же дефицит нарушает способность ребенка выводить алюминий, который в конечном счете накапливается в головном мозге и препятствует нейронной трансмиссии. Также вероятно, что дальнейшее воздействие алюминия происходит, когда он поступает из продуктов для кожи, таких как солнцезащитный крем с высоким SPF, особенно у ребенка, у которого из-за недостаточного содержания сульфата холестерина и филагрина в эпидермисе нарушена барьерная функция. Другие потенциальные источники алюминия: алюминиевые флокулянты в системе местного водоснабжения, алюминий, выщелоченный из алюминиевых баночек для детского питания, и алюминий, получаемый младенцем из грудного молока, адсорбированный матерью из солнцезащитного крема, антиперспирантов, антацидных препаратов, кухонной утвари и т. д.

Наши исследования отдельных вакцин, MMR и Hep-B, подтверждают далее наши теории относительно токсичности алюминия и ацетаминофена. При анализе распределения типов вакцин в связи с различными побочными эффектами, ассоциируемыми с аутизмом, по сравнению с контрольной группой, нами определено, что MMR чрезвычайно часто присутствует в сообщениях о событиях, связанных с аутизмом. Возможное объяснение заключается в том, что сильная лихорадка, связанная с реакцией на MMR, приводит к назначению ацетаминофена, безопасное удаление которого, как и алюминия, зависит от адекватного поступления биосульфатов в сыворотку крови. Частое одновременное введение ММR и вакцин, содержащих алюминий, вызывает синергический токсический эффект.

Мы предполагаем, что лихорадка, связанная с MMR, приводит к назначению ацетаминофена, который, в сочетании с интенсивным иммунным ответом на живые вирусы, становится токсичным для уязвимого ребенка. Большинство симптомов, ассоциируемых с введением Нер-B детям в возрасте до 6 лет, также связаны с вакцинами, содержащими алюминий, в целом и по всем возрастным группам, а это еще более подкрепляет гипотезу, что алюминий в вакцине является основным источником токсичности. Тесная ассоциация между Нер-B и аутизмом также наводит на мысль, что алюминий может способствовать развитию аутизма. Эта тесная связь, однако, не исключает вклада ртути в аутизм, учитывая, что Нер-B содержит как ртуть, так и алюминий. В самом деле, ртуть и алюминий вместе могут быть синергически токсичными [113].

Если наша гипотеза верна, то должно быть относительно просто и очень рентабельно реализовать решение этой проблемы. Как женщин детородного возраста, так и детей следует поощрять употреблять продукты, которые богаты серой, и проводить значительное время на открытом воздухе в солнечные дни без солнцезащитного крема. Может быть, разумно проводить предварительную проверку концентрации в крови сульфата и/или глутатиона, прежде чем делать прививку вакциной, содержащей алюминий, и отказаться от прививки или рассмотреть возможность прививки альтернативной вакциной, не содержащей алюминий, если уровень сульфата или глутатиона недостаточен. Вероятно, оправдана отсрочка вакцинации на один месяц, по сравнению с текущей практикой введения Нер-B при рождении. Практика включения алюминия в так называемое плацебо при испытании вакцин должна быть отменена, чтобы эффект алюминиевого адъюванта можно было формально измерить на предмаркетинговой стадии. Также настоятельно рекомендуется пересмотреть вопрос о том, какой ценой достигается усиление иммунного ответа на вакцину с алюминиевым адъювантом, если учитывать повышенный риск побочных реакций от ее введения. На основе результатов нашего статистического исследования базы данных VAERS, мы хотели бы призвать промышленность, выпускающую вакцины, отказаться от допинга, т. е. алюминиевых адъювантов, во всех вакцинах для детей и взрослых.

В дальнейшем нами планируется создание и поддержка веб-сайта, на котором пользователи смогли бы грамотно выполнять поиск в базе VAERS, задавая вопросы в устной форме или печатая их на естественном языке, например, "Есть ли связь между выкидышем и прививкой гардасилом?" Интуитивно понятный графический интерфейс также поможет легко найти неблагоприятные сообщения о событиях, имеющих отношение к личному опыту пользователя сайтом. Эта система будет создана по образцу аналогичной системы, которая уже создана нами, с информацией об отпускаемых по рецепту лекарствах [121]. Мы считаем, что база данных VAERS является богатым источником, многие секреты которого пока не раскрыты.

6. Заключение

В настоящей статье нами представлен анализ некоторых особенностей сообщений в базе данных VAERS, который ясно показывает, что алюминий в вакцинах токсичен для уязвимых детей. Несмотря на то, что нами не доказано, что алюминий является непосредственной причиной развития аутизма, убедительные свидетельства, доступные из литературы о токсичности алюминия, в сочетании с доказательствами, которые предоставлены нами относительно тяжелых побочных реакций, возникающих гораздо чаще после прививок вакцинами, содержащими алюминий, по сравнению с прививками вакцинами, не содержащими алюминий, позволяют предположить, что повреждение нейронов вследствие проникновения алюминия в нервную систему может быть существенным фактором развития аутизма. Факт, что упоминания об аутизме неуклонно росли при сопутствующем значительном увеличении поступления в организм детей алюминия из вакцин, очень показателен. Тем не менее вполне возможно, что другие факторы, такие как более активные сообщения или одновременное повышение содержания других токсинов в окружающей среде, например, гербицидов и пестицидов, или алюминия в других продуктах, таких как антиперспиранты и антациды, возможно, способствовали наблюдаемому увеличению заболеваемости аутизмом. Нами также наблюдалась сильная корреляция между прививками MMR и аутизмом, что, возможно, объясняется воздействием ацетаминофена.

В другой статье нами высказано предположение, что нарушение синтеза сульфата холестерина в коже и в сосудистой системе может быть одной из причин развития аутизма, и мы утверждаем здесь, что вакцины могут действовать синергически, поражая таким образом уязвимого ребенка. Мы полагаем, что простые меры по исправлению положения, такие как увеличение контакта с солнечными лучами и снижение использования солнцезащитного крема, могут помочь защитить ребенка от тяжелой реакции на содержащие алюминий вакцины, но мы также считаем, что вакцинная промышленность должна найти способ уменьшения или даже устранения алюминия из вакцин.

Благодарности

Эта работа финансировалась частично корпорацией Quanta Computer, действующей в рамках проекта Qmulus Initiative. Авторы благодарны трем анонимным рецензентам, которые предоставили в наше распоряжение прекрасные комментарии, что способствовало значительному улучшению качества этой статьи.

ССЫЛКИ

1. Dawson, G.; Toth, K.; Abbott, R.; Osterling, J.; Munson, J.; Estes, A.; Liaw, J. Early social attention impairments in autism: social orienting, joint attention, and attention to distress. Dev. Psychol. 2004, 40, 271–283.
2. Ashwood, P.; Wills, S.; van de Water, J. The immune response in autism: a new frontier for autism research. J. Leukoc. Biol. 2006, 80, 1–15.
3. Castellani, M.L.; Conti, C.M.; Kempuraj, D.J.; Salini, V.; Vecchiet, J.; Tete, S.; Ciampoli, C.; Conti, F.; Cerulli, G.; Caraffa, A.; et al. Autism and immunity: Revisited study. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2009, 22, 15–19.
4. Ratajczak, H.V. Theoretical aspects of autism: Causes — a review. J. Immunotoxicol. 2011, 8, 68–79.
5. Oller, J.W., Jr. The antithesis of entropy: Biosemiotic communication from genetics to human language with special emphasis on the immune systems. Entropy 2010, 12, 631–705.
6. Newschaffer, C.J.; Croen, L.A.; Daniels, J.; Giarelli, E.; Grether, J.K.; Levy, S.E.; Mandell, D.S.; Miller, L.A.; Pinto-Martin, J.; Reaven, J.; et al. The epidemiology of autism spectrum disorders. Annu. Rev. Publ. Health 2007, 28, 235–258.
7. Baio, J. Prevalence of Autism Spectrum Disorders Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 14 Sites, United States, 2008; Morbidity and Mortality Weekly Report; Centers for Disease Control and Prevention: Atlanta, GA, 2012.
8. Oller, J.W., Jr.; Oller, S.D. Autism: The Diagnosis, Treatment, and Etiology of the Undeniable Epidemic; Jones and Bartlett Publishers: Sudbury, MA, USA, 2010.
9. Stankovic, M.; Lakic, A.; Ilic, N. Autism and autistic spectrum disorders in the context of new DSM-V classification, and clinical and epidemiological data. Srp. Arh. Celok. Lek. 2012, 140, 236–243.
10. Herbert, M.R.; Russo, J.P.; Yang, S.; Roohi, J.; Blaxill, M.; Kahler, S.G.; Cremer, L.; Hatchwell, E. Autism and environmental genomics. Neurotoxicology 2006, 27, 671–684.
11. Law, P.; Law, J.K.; Rosenberg, R.E.; Anderson, C.; Samango-Sprouse, C. Immunization beliefs and practices among autism families. Presented at International Meeting for Autism Research, Philadelphia, PA, USA, 21 May 2010.
12. Meldgaard, M.K.; Hviid, A.; Vestergaard, M.; Schendel, D.; Wohlfahrt, J.; Thorsen, P.; Olsen, J.; Melbye, M. A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 1477–1482.
13. Campion, E.W. Suspicions about the safety of vaccines. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 1474–1475.
14. DeLong, G. A positive association found between autism prevalence and childhood vaccination uptake across the U.S. population. J. Toxicol. Env. Health A 2011, 74, 903–916.
15. Seneff, S.; Davidson, R.; Mascitelli, L. Might cholesterol sulfate deficiency contribute to the development of autistic spectrum disorder? Med. Hypotheses 2012, 8, 213–217.
16. Higashi, Y.; Fuda, H.; Yanai, H.; Lee, Y.; Fukushige, T.; Kanzaki, T.; Strott, C.A. Expression of cholesterol sulfotransferase (SULT2B1b) in human skin and primary cultures of human epidermal keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 2004, 122, 1207–1213.
17. Frustaci, A.; Neri, M.; Cesario, A.; Adams, J.B.; Domenici, E.; Dalla-Bernardina, B.; Bonassi, S. Oxidative stress-related biomarkers in autism: Systematic review and meta-analyses. Free Radic. Biol. Med. 2012, 52, 2128–2141.
18. Stipanuk, M.H.; Coloso, R.M.; Garcia, R.A.; Banks, M.F. Cysteine concentration regulates cysteine metabolism to glutathione, sulfate and taurine in rat hepatocytes. J. Nutr. 1992, 122, 420–427.
19. Geier, D.A.; Kern, J.K.; Garver, C.R.; Adams, J.B.; Audhya, T.A.; Nata, R.; Geier, M.R. Biomarkers of environmental toxicity and susceptibility in autism. J. Neurol. Sci. 2009, 280, 101–108.
20. Geier, D.A.; Kern, J.K.; Garver, C.R.; Adams, J.B.; Audhya, T.A.; Geier, M.R. A prospective study of transsulfuration biomarkers in autistic disorders. Neurochem. Res. 2009, 34, 386–393.
21. Horan, F.E.; Hirsch, F.G.; Wood, L.A.; Wright, I.S. Surface effects on blood-clotting components as determined by zeta-potentials. J. Clin. Invest. 1950, 29, 202–211.
22. Davidson, R.M.; Seneff, S. The Initial Common Pathway of Inflammation, Disease, and Sudden Death. Entropy 2012, 14, 1399–1442.
23. Dai, G.; Chou, N.; He, L.; Gyamfi, M.A.; Mendy, A.J.; Slitt, A.L.; Klaassen, C.D.; Wan, Y.-J.Y. Retinoid X receptor alpha regulates the expression of glutathione S-transferase genes and modulates acetaminophen-glutathione conjugation in mouse liver. Mol. Pharmacol. 2005, 68, 1590–1596.
24. Coughtrie, M.W.; Bamforth, K.J.; Sharp, S.; Jones, A.L.; Borthwick, E.B.; Barker, E.V.; Roberts, R.C.; Hume, R.; Burchell, A. Sulfation of endogenous compounds and Xenobiotics: Interactions and function in health and disease. Chem. Biol. Interact. 1994, 92, 247–256.
25. Schnell, R.C.; Park, K.S.; Davies, M.H.; Merrick, B.A.; Weir, S.W. Protective effects of selenium on acetaminophen-induced hepatotoxicity in the rat. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1988, 95, 1–11.
26. Damodaran, M.; Priya, L.; Geetha, A. Level of trace elements (copper, zinc, magnesium and selenium) and toxic elements (lead and mercury) in the hair and nail of children with autism. Biol. Trace Elem. Res. 2011, 142, 148–158.
27. Becker, K.G.; Schultz, S.T. Similarities in features of autism and asthma and a possible link to acetaminophen use. Med. Hypotheses 2010, 74, 7–11.
28. Becker, K.G. Autism, asthma, inflammation, and the hygiene hypothesis. Med. Hypotheses 2007, 69, 731–740.
29. Magalhaes, E.S.; Pinto-Mariz, F.; Bastos-Pinto, S.; Pontes A.T.; Prado, E.A.; de Azevedo, L.C. Immune allergic response in Asperger syndrome. J. Neuroimmunol. 2009, 216, 108–112. Entropy 2012, 14 2248
30. Nakae, H.; Hanyu, O.; Fuda, H.; Strott, C.A. Novel role of cholesterol sulfate in gene regulation during skin development. FASEB J. 2008, 22, 782.
31. Presland, R.B. Function of filaggrin and caspase-14 in formation and maintenance of the epithelial barrier. Dermatol. Sinica 2009, 27, 1–14.
32. Palmer, C.N.; Ismail, T.; Lee, S.P.; Terron-Kwiatkowski, A.; Zhao, Y.; Liao, H.; Smith, F.J.; McLean, W.H.; Mukhopadhyay, S. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma severity in children and young adults. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 120, 64–68.
33. Palmer, C.N.; Irvine, A.D.; Terron-Kwiatkowski, A.; Zhao, Y.; Liao, H.; Lee, S.P.; Goudie, D.R.; Sandilands, A.; Campbell, L.E.; Smith, F.J.; et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat. Genet. 2006, 38, 441–446.
34. Schuttelaar, M.L.A.; Kerkhof, M.; Jonkman, M.F.; Koppelman, G.H.; Brunekreef, B.; de Jongste, J.C.; Wijga, A.; McLean, W.H.I.; Postma, D.S. Filaggrin mutations in the onset of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the interaction with cat exposure. Allergy 2009, 64, 1758–1765.
35. Gonzalez, M.A.; Roma, M.G.; Bernal, C.A.; de Lujan Alvarez, M.; Carrillo, M.C. Biliary secretory function in rats chronically intoxicated with aluminum. Toxicol. Sci. 2004, 79, 189– 195.
36. Griffiths, W.J.; Sjovall, J. Bile acids: analysis in biological fluids and tissues. J. Lipid Res. 2010, 51, 23–41.
37. Yeh, Y.-H.; Lee, Y.-T.; Hsieh, H.-S.; Hwang, D.-F. Effect of taurine on toxicity of aluminum in rats. E Spen Eur. E J. Clin. Nutr. Metab. 2009, 4, e187– e192.
38. Siri, K.; Lyons, T. Cutting-Edge Therapies for Autism 2011– 2012; Skyhorse Publishing: New York, NY, USA, 2011; p. 74.
39. Adams, J.B.; Bara, M.; Geis, E.; Mitchell, J.; Ingram, J.; Hensley, A.; Zappia, I.; Newmark, S.; Gehn, E.; Rubin, R.A.; et al. Safety and efficacy of oral DMSA therapy for children with autism spectrum disorders: Part A-Medical results. BMC Pharmacol. Toxicol. 2009, 9, 16.
40. Adams, J.B.; Bara, M.; Geis, E.; Mitchell, J.; Ingram, J.; Hensley, A.; Zappia, I.; Newmark, S.; Gehn, E.; Rubin, R.A.; et al. Safety and efficacy of oral DMSA therapy for children with autism spectrum disorders: Part B-Behavioral results. BMC Clin. Pharmacol. 2009, 9, 17.
41. Cannell, J.J. Autism and vitamin D. Med. Hypotheses. 2008, 70, 750–759.
42. Troncoso, J.C.; March, J.L.; Haner, M.; Aebi, U. Effect of aluminum and other multivalent cations on neurofilaments in vitro: An electron microscopic study. J. Struct. Biol. Mar. 1990, 103, 2–12.
43. Joshi, J.G. Neurochemical hypothesis: participation by aluminum in producing critical mass of colocalized errors in brain leads to neurological disease. Comp. Biochem. Physiol. C 1991, 100, 103–105.
44. Theoharides, T.C.; Zhang, B. Hypothesis: Neuro-inflammation, blood-brain barrier, seizures and autism. J. Neuroinflamm. 2011, 8, 168.
45. Tomljenovic, L.; Shaw, C.A. Aluminum vaccine adjuvants: Are they safe? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 2630–2637.
46. Villa. L.L.; Costa, R.L.; Petta, C.A.; Andrade, R.P.; Ault, K.A.; Giuliano, A.R.; Wheeler, C.M.; Koutsky, L.A.; Malm, C.; Lehtinen, M.; et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised doubleblind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005, 6, 271–278.
47. Harper, D.M.; Franco, E.L.; Wheeler, C.; Ferris, D.G.; Jenkins, D.; Schuind, A.; Zahaf, T.; Innis, B.; Naud, P.; de Carvalho, N.S.; et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: A randomised controlled trial. Lancet 2004, 364, 1757–1765.
48. Verstraeten, T.; Descamps, D.; David, M.P.; Zahaf, T.; Hardt, K.; Izurieta, P.; Dubin, G.; Breuer, T. Analysis of adverse events of potential autoimmune aetiology in a large integrated safety database of AS04 adjuvanted vaccines. Vaccine 2008, 26, 6630– 6638.
49. Garland, S.M.; Hernandez-Avila, M.; Wheeler, C.M. Perez, G.; Harper, D.M.; Leodolter, S.; Tang, G.W.K.; Ferris, D.G.; Steben, M.; Bryan, J.; et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N. Engl. J. Med. 2007, 356, 1928–1943.
50. Redhead, K.; Quinlan, G.J.; Das, R.G.; Gutteridge, J.M. Aluminium-adjuvanted vaccines transiently increase aluminium levels in murine brain tissue. Pharmacol. Toxicol. 1992, 70, 278–280.
51. Poole, R.L.; Hintz, S.R.; Mackenzie, N.I.; Kerner, J.A., Jr. Aluminum exposure from pediatric parenteral nutrition: meeting the new FDA regulation. J. Parenter. Enteral. Nutr. 2008 32, 242–246.
52. Tomljenovic, L. Aluminum and Alzheimer's disease: after a century of controversy, is there a plausible link? J. Alzheimers Dis. 2011, 23, 567–598.
53. MacLeod, M.K.L.; McKee, A.S.; David, A.; Wang, J.; Mason, R.; Kapplera, J.W.; Marrack, P. Vaccine adjuvants aluminum and monophosphoryl lipid A provide distinct signals to generate protective cytotoxic memory CD8 T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 7914–7919.
54. Shoenfeld, Y.; Agmon-Levin, N. ‘ASIA’-autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J. Autoimmun. 2011, 36, 4–8.
55. Exley, C.; Siesjo, P.; Eriksson, H. The immunobiology of aluminium adjuvants: How do they really work? Trends Immunol. 2010, 31, 103–109.
56.  Wittayanukulluk, A.; Jiang, D.; Regnier, F.E.; Hem, S.L. Effect of microenvironment pH of aluminum hydroxide adjuvant on the chemical stability of adsorbed antigen. Vaccine 2004, 22, 1172–1176.
57. Blaxill, M.F.; Redwood, L.; Bernard, S. Thimerosal and autism? A plausible hypothesis that should not be dismissed. Med. Hypotheses 2004, 62, 788–794.
58. Centers for Disease Control and Prevention. Thimerosal in vaccines: A joint statement of the American Academy of Pediatrics and the Public Health Service. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 1999, 48, 563–565.
59. Bohrer, D.; do Nascimento, P.C.; Binotto, R.; Becker, E. Influence of the glass packing on the contamination of pharmaceutical products by aluminium. Part III: Interaction containerchemicals during the heating for sterilisation. J. Trace Elem. Med. Biol. 2003, 17, 107–115.
60. Cuthbertson, B.; McBay, W.E.; Welch, A.G.; Perry, R.J.; Foster, P.R. Aluminium and human albumin solutions. Brit. Med. J. 1987, 295, 1062.
61. Zatta, P.; Alfrey, A.C. Aluminium Toxicity in Infants' Health and Disease; World Scientific Publishers: Singapore, 1997; p. 192.
62. Wills, M.R.; Savory, J. Water content of aluminum, dialysis dementia, and osteomalacia. Environ. Health Persp. 1985, 63, 141–147.
63. Pogue, A.I.; Li, Y.Y.; Cui, J.-G.; Zhao, Y.; Kruck, T.P.A.; Percy, M.E.; Tarr, M.A.; Lukiw, W.J. Characterization of an NF-jB-regulated, miRNA-146a-mediated down-regulation of complement factor H (CFH) in metal-sulfate-stressed human brain cells. J. Inorg. Biochem. 2009, 103, 1591–1595.
64. Pogue, A.I.; Jones, B.M.; Bhattacharjee, S.; Percy, M.E.; Zhao, Y.; Lukiw, W.J. Metal-sulfate induced generation of ROS in human brain cells: Detection using an isomeric mixture of 5- and 6-carboxy-2´,7´-dichlorofluoresce in diacetate (carboxy-DCFDA) as a cell permeant tracer. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 9615–9626.
65. Del Giudice, E.; Spinetti, P.R.; Tedeschi, A. Water dynamics at the root of metamorphosis in living organisms. Water 2010, 2, 566–586.
66. Binhi, V.N.; Rubin, A.B. Magnetobiology: the kT paradox and possible solutions. Electromagn. Biol. Med. 2007, 26, 45–62.
67. Verstraeten, S.V.; Aimo, L.; Oteiza, P.I. Aluminium and lead: molecular mechanisms of brain toxicity. Arch. Toxicol. 2008, 82, 789–802.
68. Aimanianda, V.; Haensler, J.; Lacroix-Desmazes, S.; Kaveri, S.V.; Bayry, J. Novel cellular and molecular mechanisms of induction of immune responses by aluminum adjuvants. Trends Pharmacol. Sci. 2009, 30, 287–295.
69. Cheung, W.Y. Calmodulin plays a pivotal role in cellular regulation. Science 1980, 207, 19–27.
70. B&uumlsselberg, D.; Platt, B.; Haas, H.L.; Carpenter, D.O. Voltage gated calcium channel currents of rat dorsal root ganglion (DRG) cells are blocked by A13+. Brain Res. 1993, 622, 163–168.
71. Siegel, N.; Haug, A. Aluminum interaction with calmodulin. Evidence for altered structure and function from optical and enzymatic studies. Biochim. Biophys. Acta 1983, 744, 36–45.
72. Lemire, J.; Appanna, V.D. Aluminum toxicity and astrocyte dysfunction: A metabolic link to neurological disorders. J. Inorg. Biochem. 2011, 105, 1513–1517.
73. Lemire, J.; Mailloux, R.; Puiseux-Dao, S.; Appanna, V.D. Aluminum-induced defective mitochondrial metabolism perturbs cytoskeletal dynamics in human astrocytoma cells. J. Neurosci. Res. 2009, 87, 1474–1483.
74. Cauwels, A.; Janssen, B.; Buys, E.; Sips, P.; Brouckaert, P. Anaphylactic shock depends on PI3K and eNOS-derived NO. J. Clin. Invest. 2006, 116, 2244– 2251.
75. Hazlett, H.C.; Poe, M.; Gerig, G.; Smith, R.G.; Provenzale, J.; Ross, A.; Gilmore, J.; Piven, J. Magnetic resonance imaging and head circumference study of brain size in autism: Birth through age 2 years. Arch. Gen. Psychiatry 2005, 62, 1366–1376.
76. Courchesne, E. Brain development in autism: Early overgrowth followed by premature arrest of growth. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 2004, 10, 106–111.
77. Llansola, M.; Miñana, M.-D.; Montoliu, C.; Saez, R.; Corbal&aacuten, R.; Manzo, L.; Felipo, V. Prenatal exposure to aluminum reduces expression of neuronal nitric oxide synthase and of soluble guanylate cyclase and impairs glutamatergic neurotransmission in rat cerebellum. J. Neurochem. 1999, 73, 712–718.
78. Carter, D.C.; Ho, J.X. Structure of Serum Albumin. Adv. Protein Chem. 1994, 45, 153–203.
79. Zalups, R.K. Molecular interactions with mercury in the kidney. Pharmacol. Rev. 2000, 52, 113–143.
80. Rezwan, K.; Meier, L.P.; Rezwan, M.; Voros, J.; Textor, M.; Gauckler, L.J. Bovine serum albumin adsorption onto colloidal Al2O3 particles: A new model based on Zeta potential and UV-Vis measurements. Langmuir 2004, 20, 10055–10061.
81. Clarkson, T.W.; Nordberg, G.F.; Sager, P.R. Reproductive and developmental toxicity of metals. Scand. J. Work Environ. Health 1985, 11, 145–154.
82. Burbacher, T.M.; Shen, D.D.; Liberato, N.; Grant, K.S.; Cernichiari, E.; Clarkson, T. Comparison of blood and brain mercury levels in infant monkeys exposed to methylmercury or vaccines containing thimerosal. Environ. Health Perspect. 2005, 113, 1015–1021.
83. Hornig, M.; Chian, D.; Lipkin, W.I. Neurotoxic effects of postnatal thimerosal are mouse strain dependent. Mol. Psychiatr. 2004, 9, 1–13.
84. Templeton, D.M.; Chaitua, N. Effects of divalent metals on the isolated rat glomerulus. Toxicology 1990, 61, 119–133.
85. Wakefield, A.J. MMR vaccination and autism. Lancet 1999, 354, 949–950;
86. Madsen, K.M.; Lauritsen, M.B.; Pedersen, C.B.; Thorsen, P.; Plesner, A.M.; Andersen, P.H.; Mortensen, P.B. Thimerosal and the occurrence of autism: Negative ecological evidence from Danish population-based data. Pediatrics 2003, 112, 604–606.
87. Hunter, R.L. Overview of vaccine adjuvants: present and future. Vaccine 2002, 20, S7–S12.
88. Eickhoff, T.C.; Myers, M. Workshop summary Aluminum in vaccines. Vaccine 2002, 20, S1–S4.
89. Gallagher, O.M.; Goodman, M.S. Hepatitis B vaccination of male neonates and autism diagnosis, NHIS 1997–2002. J. Toxicol. Environ. Health A 2010, 73, 1665–1677.
90. Zinka, B.; Rauch, E.; Buettner, A.; Rueff, F.; Penning, R. Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination. Vaccine 2006, 24, 5779–5780.
91. Von Kries, R.; Toschke, A.M.; Strassburger, K.; Kundi, M.; Kalies, H.; Nennstiel, U.; Jorch, G.; Rosenbauer, J.; Giani, G. Sudden and unexpected deaths after the administration of hexavalent vaccines (diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis, hepatitis B, Haemophilius influenzae type b): Is there a signal? Eur. J. Pediatr. 2005, 164, 61–69.
92. Traversa, G.; Spila-Alegiani, S.; Bianchi, C.; degli Atti, M.C.; Frova, L.; Massari, M.; Raschetti, R.; Salmaso, S.; Scalia Tomba, G. Sudden unexpected deaths and vaccinations during the first two years of life in Italy: A case series study. PLoS One 2011, 6, e16363.
93. Kuhnert, R.; Hecker, H.; Poethko-Muller, C.; Schlaud, M.; Vennemann, M.; Whitaker, H.J.; Farrington, C.P. A modified self-controlled case series method to examine association between multidose vaccinations and death. Stat. Med. 2011, 30, 666– 677.
94. Brotherton, J.M.; Gold, M.S.; Kemp, A.S.; McIntyre, P.B.; Burgess, M.A.; Campbell-Lloyd, S. Anaphylaxis following quadrivalent human papillomavirus vaccination. Can. Med. Assoc. J. 2008, 179, 525–533.
95. Pourcyrous, M.; Korones, S.B.; Kristopher, L.A.; Bada, H.S. Primary immunization of premature infants with gestational age < 35 weeks: Cardiorespiratory complications and C-reactive protein responses associated with administration of single and multiple separate vaccines simultaneously. J. Pediatr. 2007, 151, 167–171.
96. Goldman, G.S.; Miller, N.Z. Relative trends in hospitalizations and mortality among infants by the number of vaccine doses and age, based on the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 1990—2010. Hum. Exp. Toxicol. 2012, 31, 1012–1021.
97. Geier, M.R.; Geier, D.A. Hepatitis B vaccination safety. Ann. Pharmacother. 2002, 36, 370–374.
98. Exley, C.; Swarbrick, L.; Gherardi, R.K.; Authier, F.-J. A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and chronic fatigue syndrome. Med. Hypotheses 2009, 72, 135–139.
99. Dunning, T. Accurate methods for the statistics of surprise and coincidence. Comp. Ling. 1993, 19, 61–74.
100. Liu, J.; Li, A.; Seneff, S. Automatic drug side effect discovery from online patient-submitted reviews: Focus on statin drugs. In Proceedings of First International Conference on Advances in Information Mining and Management (I.M.M.M.), Barcelona, Spain, 23–29 October, 2011.
101. Afzal, N.; Murch, S.; Thirrupathy, K.; Berger, L.; Fagbemi, A.; Heuschkel, R. Constipation with acquired megarectum in children with autism. Pediatrics 2003, 112, 939–942.
102. Gillott, A.; Furniss, F.; Walter, A. Anxiety in high-functioning children with autism. Autism 2001, 5, 277–286.
103. Caputo, D.V.; Mandell, W. Consequence of low birth weight. Dev. Psychol. 1970, 3, 363–383.
104. Lin, B.; Kubushiro, K.; Akiba, Y.; Cui, Y.; Tsukazaki, K.; Nozawa, S.; Iwamori, M. Alteration of acidic lipids in human sera during the course of pregnancy: сharacteristic increase in the concentration of cholesterol sulfate. J. Chromatogr. B 1997, 704, 99–104.
105. Harumi, J.; Sun, S.; Le, H. Proinflammatory and regulatory cytokine production associated with innate and adaptive immune responses in children with autism spectrum disorders and developmental regression. Neuroimmunology 2001, 120, 170–179.
106. Schultz, S.T.; Klonoff-Cohen, H.S.; Wingard, D.L.; Akshoomoff, N.A.; Macera, C.A.; Ji, M. Acetaminophen (paracetamol) use, measles-mumps-rubella vaccination, and autistic disorder: The results of a parent survey. Autism 2008, 12, 293–307.
107. Ghanizadeh, A. Acetaminophen may mediate oxidative stress and neurotoxicity in autism. Med. Hypotheses 2012, 78, 351–351.
108. Schultz, S.; Desilva, M.; Gu, T.T.; Qiang, M.; Whang, K. Effects of the Analgesic Acetaminophen (Paracetamol) and its para-Aminophenol Metabolite on Viability of Mouse-Cultured Cortical Neurons. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2011, 110, 141–144.
109. Alberti, A.; Pirrone, P.; Elia, M.; Waring, R.H.; Romano, C. Sulphation deficit in ‘lowfunctioning’ autistic children: A pilot study. Biol. Psychiatry 1999, 46, 420–424.
110. Thinktwice Global Vaccine Institute. Available online: www.thinktwice.com, (проверено 30 июля 2012).
111. Centers for Disease Control. Recommended immunization schedules for persons aged 0–18 years? United States, 2010. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 2009, 58, 1– 4.
112. Centers for Disease Control. Preventing pneumococcal disease among infants and young children. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 2000, 49, 1–38.
113. Haley, B.E. Mercury toxicity: Genetic susceptibility and synergistic effects. Medical Veritas 2005, 2, 535–542.
114. National Vaccine Information Center, Hepatitis B vaccine: The untold story. http://www.nvic.org/nvic-archives/newsletter/untoldstory.aspx (проверено 10 октября 2012 г.).
115. Scott, H.D.; Thacher-Renshaw, A.; Rosenbaum, S.E.; Waters, W.J., Jr.; Green, M.; Andrews, L.G.; Faich, G.A. Physician reporting of adverse drug reactions. Results of the Rhode Island Adverse Drug Reaction Reporting Project. J. Am. Med. Assoc. 1990, 263, 1785–1788.
116. Tomljenovic, L.; Shaw, C.A. Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations. Lupus 2012, 21, 223–230.
117. Fido, A.; Al-Saad S. Toxic trace elements in the hair of children with autism. Autism. 2005, 9, 290–298.
118. Holmes, A.S.; Blaxill, M.F.; Haley, B.E. Reduced levels of mercury in first baby haircuts of autistic children. Int. J. Toxicol. 2003, 22, 277–285.
119. Adams, J.B.; Holloway, C.E.; George, F.; Quig, D. Analyses of toxic metals and essential minerals in the hair of arizona children with autism and associated conditions, and their mothers. Biol. Trace Elem. Res. 2006, 110, 193–208.
120. Rowland, I.; Davies, M.; Evans, J. Tissue content of mercury in rats given methylmercury chloride orally: Influence of intestinal flora. Arch. Environ. Health 1980, 35, 155–160.
121. Liu, J.; Seneff, S. A dialogue system for accessing drug reviews. In: Proceedings of Automatic Speech Recognition and Understanding Workshop (ASRU), Waikoloa, HI, USA, December 2011; pp. 324–329.