¹ Постдокторант, исследовательская группа по нейродинамике, кафедра офтальмологии и визуальных наук, Университет Британской Колумбии, 828 W, 10th Ave, Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canada
² Профессор кафедры офтальмологии и визуальных наук и экспериментальной медицины и дипломных программ по неврологии, Университет Британской Колумбии, 828 W. 10th Ave, Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canada
Адрес для переписки: Lucija Tomljenovic, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of British Columbia, 828 W. 10th Ave, Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canada. E-mail: lucijat77@gmail.com

Оригинал здесь

На ранних стадиях развития иммунные проблемы, в том числе вызванные прививками, могут привести к постоянным губительным изменениям в головном мозге и в иммунной функции организма. Экспериментальные данные также показывают, что одновременное введение всего лишь 2–3 иммунных адъювантов может преодолеть генетическую устойчивость к аутоиммунности. В некоторых развитых странах к тому времени, когда дети достигают возраста 4–6 лет, они получают в целом 126 антигенных соединений помимо большого количества адъювантов алюминия (Al) с плановыми прививками. По данным американского Управления контроля пищевых продуктов и лекарств (FDA), при оценке безопасности вакцин часто не проводятся должные исследования токсичности, потому что вакцины не рассматриваются как токсичные по своей природе. Взятые вместе, эти наблюдения делают понятной озабоченность по поводу общей безопасности нынешних программ детских прививок. При оценке токсического действия адъювантов на детей следует обратить внимание на несколько ключевых пунктов: (i) в отношении токсикологических рисков младенцы и дети не должны рассматриваться как "маленькие взрослые", так как уникальная детская физиология делает их гораздо более уязвимыми перед токсичными воздействиями, (ii) у взрослых людей алюминиевые адъюванты из вакцин считаются связанными с различными серьезными аутоиммунными и воспалительными заболеваниями (например, ASIA [аутоиммунный воспалительный синдром, индуцированный адъювантами. — Прим. перев.]), но дети регулярно подвергаются действию гораздо большего количества Al из вакцин, чем взрослые; (iii) часто предполагается, что периферические иммунные реакции не влияют на функцию мозга, однако в настоящее время четко установлено, что существуют нейроиммунные двунаправленные взаимные влияния, которые играют ключевую роль как в иммунорегуляции, так и в функционировании мозга. В свою очередь, расстройства нейроиммунной оси были продемонстрированы при многих аутоиммунных заболеваниях, охватываемых ASIA, и, как полагают, вызываемых гиперактивной иммунной реакцией, причем (iv) как раз те компоненты нейроиммунной оси, которые играют ключевую роль в развитии мозга и иммунной функции, представляют собой основную мишень для алюминиевых адъювантов. Таким образом, данные исследований показывают, что все большее беспокойство относительно нынешней прививочной практики может быть на самом деле оправдано. Так как дети более всего подвержены возможным осложнениям от прививок, строгая оценка побочных воздействий прививок на здоровье детского населения является необходимой и безотлагательной.

Ключевые слова: адъюванты, алюминий, аутоиммунность, иммунотоксичность, нейротоксичность, безопасность вакцин

Введение

Алюминий (Al) — сильный нейротоксин, и было показано, что он может нарушать дородовое и послеродовое развитие мозга у человека и экспериментальных животных [1–2].

В дополнение к своим нейротоксическим свойствам, Al является мощным стимулятором иммунной системы, и именно поэтому он используется в качестве адъюванта [3–8]. Учитывая эти его особенности, вызывает удивление, что несмотря на свыше 80 лет использования, безопасность алюминиевых адъювантов продолжает основываться на предположениях, а не на научных данных. Например, ничего не известно о токсикологии и фармакокинетике алюминиевых адъювантов у младенцев и детей [9]. С другой стороны, долговременное присутствие в организме взрослых людей вакцинных алюминиевых адъювантов может привести к когнитивной дисфункции и аутоиммунным заболеваниям [6, 10].

Тем не менее, несмотря на эти наблюдения, из-за детских плановых прививочных программ [3, 11] дети по-прежнему регулярно подвергаются гораздо большему воздействию алюминиевых адъювантов, чем взрослые.

Еще одним поводом для беспокойства при использовании такого нейротоксичного вещества как Al в качестве адъюванта в составе детских вакцин является отношение к младенцам и остальным детям просто как ''маленьким взрослым'', что недопустимо, когда речь идет о токсикологическом риске. Однако обзор имеющейся на сегодняшний день литературы, связанной с токсикологией Al, показывает, что подавляющее большинство предыдущих исследований и испытаний были посвящены воздействию Аl на взрослых [12]. Если несколько вакцин, введенных взрослым, могут привести к неблагоприятным последствиям, связанным с ASIA, разумно ли в отсутствие экспериментальных доказательств предполагать, что нынешние календари детских прививок, часто включающие свыше 30 прививок в первые 4–6 лет жизни [3, 13], безопасны для детей?

Целью данного обзора является рассмотрение механизмов токсичности алюминиевых адъвантов с особым акцентом на развивающуюся нейроиммунную систему и ASIA, чтобы пролить свет на этот нерешенную и горячо обсуждаемую проблему.

Алюминиевые адъюванты: токсикологический риск для развивающегося ребенка?

Около 15 лет тому назад Коэн и Шёнфельд сделали важное замечание: "Похоже, что вакцины предрасположены влиять на нервную систему" [14]. Далее, согласно Исраэли и соавт., алюминиевые адъюванты, наряду с поддержкой ими вызываемого вакцинами иммунного ответа, сами по себе приоводят к болезням аутоиммунного характера [5]. В связи с этими утверждениями, а также учитывая последовавшую за этим дискуссию, следует рассмотреть пять ключевых наблюдений. Во-первых, в развитии мозга имеются критические периоды, во время которых даже мельчайшие потрясения иммунной системы (в том числе вызванные прививками) могут привести к необратимым вредным изменениям головного мозга и иммунной функции [15–17]. Действительно, одной дозы вакцины против гепатита В с алюминиевым адъювантом, введенной новорожденным приматам в течение 24 часов после рождения, достаточно, чтобы вызвать задержку развития нервной системы в приобретении рефлексов, необходимых новорожденным для выживания¹⁷. Во-вторых, из-за массовых прививок, дети дошкольного возраста регулярно получают значительное количество алюминиевых адъювантов [3, 18]. Сильное воздействие Al, повторяющееся через относительно короткие промежутки времени в течение критического периода развития нервной системы, представляет собой значительную нейроиммуннотоксикологическую проблему для новорожденных и детей младшего возраста [18]. В-третьих, несмотря на распространенное мнение, что периферические иммунные реакции не влияют на функции мозга, результаты многочисленных исследований ясно указывают на обратное. А именно, к настоящему моменту твердо установлено, что существует двунаправленное нейроиммунное перекрестное воздействие, которое играет ключевую роль в иммунорегуляции, функции мозга и поддержании общего гомеостаза [19–20]. В свою очередь расстройства нейроиммунной оси были продемонстрированы при различных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, охватываемых ASIA [21–24]. В-четвертых, те же самые компоненты нейроиммунной регуляторной системы, которые явно играют ключевую роль в развитии мозга и иммунной функции (например, иммунные цитокины) [19–20, 25], являются основной мишенью для алюминиевых адъювантов (табл. 1). В-пятых, экспериментальные данные показывают, что сильное влияние адъювантов может преодолеть генетическую устойчивость к аутоиммунным заболеваниям [26].

Таким образом, следует учитывать возможность того, что повторяющаяся стимуляция иммунной системы многочисленными вакцинами в критические периоды развития мозга может привести к неблагоприятным результатам в развитии нервной системы и/или аутоиммунным заболеваниям [18].

Табл. 1

Общие аспекты аутоиммунных/воспалительных заболеваний и иммуностимулирующих свойств Аl-адъювантов из вакцин

* Связано с вакцинами, содержащими алюминиевые адъюванты^{6, 35, 38, 77–79}
† Признаётся аутоиммунным/воспалительным синдромом, индуцированным адъювантами (ASIA)⁶

Механизмы иммунной стимуляции алюминиевыми адъювантами: каковы риски?

Успех Аl как вакцинного адъюванта связан с его мощным и многофакторным стимулирующим воздействием на иммунную систему (табл. 1). В сущности, за исключением ослабленных вирусов, в отсутствие Аl большинство антигенных соединений не в состоянии запустить адекватную иммунную реакцию^5, 27–28, что указывает на то, что значительная часть иммуностимулирующего воздействия может быть вызвана самим алюминиевым адъювантом. В то время как активность и токсичность алюминиевых адъювантов должны быть достаточно сбалансированы, чтобы необходимая иммунная стимуляция достигалась с минимальными побочными эффектами, такой баланс очень трудно достичь на практике. Это происходит потому что те же самые механизмы, которые вызывают иммуностимулирующее воздействие адъювантов, способны вызывать различные побочные реакции, в том числе связанные с ASIA (табл. 1).

Существуют и другие проблемы, связанные с использованием в детских вакцинах таких нейротоксических веществ как Al в качестве иммунного стимулятора. Во-первых, во время пренатального и раннего постнатального развития мозг чрезвычайно уязвим перед нейротоксическим воздействием. Однако в эти периоды не только весьма чувствителен быстро развивающийся мозг, но и не полностью завершено развитие гематоэнцефалического барьера, вследствие чего он является более проницаемым для токсичных веществ^11–12, 29. Кроме того, незрелая почечная система новорожденных значительно ограничивает их возможности устранения экологических токсикантов^11–12. По всем этим причинам риск развития побочных реакций из-за применения алюминиевых адъювантов гораздо выше для детей, чем для взрослых.

Хотя вакцинам часто приписывается заслуга снижения риска развития осложнений со стороны нервной системы, возникающих из-за перенесенных в раннем детстве естественных инфекций, следует отметить, что стимуляция иммунной системы, вызываемая прививками, может быть значительно сильнее, чем стимуляция в результате естественных инфекций. Основная причина этого заключается в том, что в ранний период жизни (до шестимесячного возраста) иммунные ответы слабее, чем те, которые вызываются у иммунологически зрелого хозяина, и продолжаются более короткое время [30–31]. Таким образом, чтобы спровоцировать и поддерживать адекватный B-клеточный иммунный ответ у новорожденных, требуются такие сильные иммунные адъюванты, как Al, а также повторяющиеся через короткий промежуток времени бустерные дозы³¹. В отличие от этого в ходе заболевания, вызванного природной инфекцией, дети в большинстве случаев подвергаются одновременно действию только одного возбудителя (или иммунного стимулятора), то есть заболевают, например, корью, а не одновременно корью, эпидемическим паротитом и краснухой. Это создает возможность для более тонкой настройки незрелой иммунной системы, а также для восстановления мозга после нейроиммунного воздействия.

Неспособность незрелой иммунной системы вызвать сильный иммунный ответ на определенные антигены отчасти вызвана тем, что новорожденным присущ такой противовоспалительный фенотип макрофагов селезенки, который не производит достаточного количества провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин [IL]-1 и IL-6, оба вызываемые алюминиевыми адъювантами; табл. 1). Эти цитокины необходимы для адекватной стимуляции В-клеток, продуцирующих антитела³². Ослабленная выработка провоспалительных цитокинов макрофагами новорожденных — скорее, важная программа развития новорожденных, а не дефект, потому что такой противовоспалительные фенотип может быть полезным для новорожденного в тот момент, когда развитие тканей происходит в быстром темпе³².

Таким образом, риски, связанные с нынешними календарями детских прививок, двояки. Во-первых, отдельная вакцина может нарушить хрупкий баланс иммунных медиаторов, необходимых для нормального развития мозга, и, следовательно, представляет угрозу для программы развития нервной системы. Во-вторых, многочисленные прививки регулярно назначаются одновременно (табл. 2), усугубляя воспалительный ответ, который, хотя и является существенным для связи врожденного и адаптивного иммунного ответа, также ответственен за иммунотоксические эффекты адъювантов⁴. Повторяющееся напряжение иммунной системы высокими дозами алюминиевых адъювантов также может привести к состоянию иммунной гиперактивности — это известный риск для возникновения аутоиммунных заболеваний^6, 33, 34.

Табл. 2

Суммарное количество вакцинных ингредиентов, согласно принятому в США календарю прививок⁸⁰

Вакцинные ингредиенты взяты непосредственно из монографий производителя. Энджерикс В содержит HBsAg, адсорбированный на 250 мг гидроксида Al; инфанрикс-ИПВ: дифтерийный анатоксин, анатоксин столбняка, анатоксин коклюша, FHA, пертактин, инактивированный полиовирус типа 1 (штамм Махони), типа 2 (штамм MEF-1) и типа 3 (штамм Saukett), Аl-гидроксид; комвакс: капсульный полисахарид (PRP) HIB, конъюгированный с протеиновым комплексом OMPC из Neisseria meningitidis серогруппы В, HBsAg, сульфат гидроксифосфата алюминия; превенар: полисахариды, полученные из бактерий Streptococcus pneumoniae, серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9В, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, дифтерийный белок-носитель CRM197, фосфат алюминия; ротарикс: живой ослабленный (аттенуированный) человеческий штамм ротавируса RIX4414 типа G1P [8]; педвакс: 7,5 мг Hib PRP, N. meningitidis OMPC, сульфат гидроксифосфата алюминия; хиберикс: капсульный полисахарид (PRP) Hib, конъюгированный с антитоксином столбняка; имовакс полио: инактивированные полиовирусы типа 1 (штамм Махони), типа 2 (штамм MEF1) и 32 тип 3 (штамм Saukett); MMR-II: вирус кори, штамм "Эндерс Эдмонстона" (живой, ослабленный), вирус эпидемического паротита, штамм "Джерил Линна"® (уровень В) (живой, ослабленный), вирус краснухи, штамм "Вистар" RA 27/3 (живой,ослабленный); варивакс: вирус ветряной оспы, штамм "Ока/Мерк" (живой, ослабленный); хаврикс: инактивированный вирус гепатита А (штамм HM175), гидроксид алюминия; флувирал, инактивированные штаммы гриппа A/California/7/2009 (H1N1)-подобный штамм, A/Perth/16/2009 (H3N2)-подобный штамм, B/Brisbane/60/2008-подобный штамм; даптацел: коклюшный анатоксин, FHA, пертактин, фимбрии типов 2 и 3, дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин, Al-адъювант. Сокращения: HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В; ИПВ — инактивированная полиовакцина; Hib — полисахарид Haemophilus influenzae типа В; PRP — полирибосил-рибитол-фосфат; OMPC — внешняя оболочка белкового комплекса; FHA — нитчатый гемагглютинин.

В соответствии со всем вышеперечисленным, в эпидемиологическом исследовании, изучавшем влияние вакцины от гепатита В на мальчиков, Галлахер и Гудман³⁵ показали, что те, кто получили одиночную прививку в течение первого месяца жизни, имели троекратно больший риск возникновения нарушений в развитии нервной системы по сравнению с теми, кто был привит позже или не был привит вообще. Дальнейшие свидетельства из сообщений о случаях подтверждают вызывающие различные возражения гипотезы, предполагающие, что множественная вакцинация может спровоцировать регресс, по крайней мере у восприимчивых индивидов³⁶. Наконец, календарные прививки у детей связываются с различными аутоиммунными заболеваниями, в том числе с поперечным миелитом³⁷, инсулинозависимым сахарным диабетом (IDDM)³⁸, рассеянным склерозом (MS)³⁹ и анти-N-метил-D-аспартат рецепторным (NMDA) энцефалитом⁴⁰.

Алюминиевые адъюванты в вакцинах и аутоиммунность

Основная трудность в понимании того, как воздействие алюминиевых адъювантов может объяснить огромную неоднородность аутоиммунных проявлений, описанных в ASIA и связанных с ним других синдромах, заключается в том, что большинство этих проявлений обусловлено гиперактивностью Th1 иммунного ответа (табл. 1). Несмотря на то, что адъюванты алюминия были исторически известны как мощные и специфические стимуляторы иммунитета типа Th2 и предположительно не могли активировать цитотоксические Т-клетки (CTL)^41, 42, текущие данные свидетельствуют о том, что классический Аl-индуцированный ответ типа Th2 может быть смещен в сторону поляризации Th1 в присутствии других соединений, вызывающих Th1-ответ, таких как липополисахарид (LPS) или рекомбинантный белок-антиген гриппа (табл. 1).

Обычное загрязнение вакцин в ходе производственного процесса остаточными соединениями, в том числе ЛПС и различными пептидогликанами⁴, может, таким образом, объяснить различные свойства адъювантов из отдельных партий. Кроме того, возможно также, что алюминиевые адъюванты вызывают аутоиммунность вследствие эффекта наблюдателя (если над системой ведется наблюдение, то оно вносит изменение в ее поведение. — Прим. перев.), активируя у некоторых индивидов спящие аутореактивные Т-клетки^43–44.

Интересно отметить, что в составе типичной вакцины содержатся все необходимые компоненты, чтобы вызвать аутоиммунное заболевание. Например, вакцины содержат антигены, которые могут поделиться миметическими эпитопами с самоантигенами (эпитоп — часть макромолекулы, которая распознается иммунной системой [антителами, B-лимфоцитами, T-лимфоцитами]. Это может быть как чужеродный белок, так и участки собственных, распознаваемых иммунной системой. — Прим. перев.) — "молекулярная мимикрия" — и иммунными адъювантами для регуляции иммунных цитокинов, которые в свою очередь могут вызвать поликлональную активацию аутореактивных Т-клеток^4, 44. (После взаимодействия с антигеном реагирующий на него лимфоцит активно размножается и дает начало целой популяции [клону] лимфоцитов, каждый из которых остается специфичен к этому антигену. При повторном попадании антигена в организм клон лимфоцитов, реагирующих на этот антиген, вновь активируется и начинает синтезировать антитела. — Прим. перев.) В соответствии с этими наблюдениями, считается общепризнанным фактом, что иммунотоксические эффекты вакцинных адъювантов являются следствием гиперстимуляции иммунологических ответов, и, как известно, посредниками в этом выступают провоспалительные цитокины⁴.

Возможно, не стоит удивляться обнаруженным данным относительно того, что одновременное введение всего лишь двух–трех иммунных адъювантов или повторная стимуляция иммунной системы одним и тем же антигеном могут преодолеть генетическую устойчивость к аутоиммунности^26, 45. Эти факты часто упускается из виду при составлении календарей прививок. Например, как показано в табл. 2, в соответствии с календарем прививок, в настоящее время рекомендуемых в США для детей дошкольного возраста, 2-месячные младенцы получают в общей сложности 22 вирусных или бактериальных антигена и 4 ослабленных вируса вдобавок к большому количеству адъювантов алюминия. Такое массивное введение стимулирующих выработку антител веществ повторяется в примерно той же форме в 4, 6 и 12-месячном возрасте (табл. 2). Таким образом, к тому времени, когда в США дети достигают возраста 4–6 лет, они получают в общей сложности 126 антигенных соединений (90 вирусных или бактериальных антигенов, 36 ослабленных вирусов) в соответствии с прививочными инструкциями.

Безопасность вакцин: обнадеживают ли результаты исследований?

Несмотря на широко распространенную точку зрения, что вакцины в значительной степени безопасны и серьезные побочные осложнения встречаются крайне редко, пристальное изучение научной литературы не подкрепляет эту точку зрения. Например, до сегодняшнего дня не проведены такие клинические исследования, которые могли бы адекватно оценить безопасность вакцинации (то есть сравнить состояние здоровья у привитых и непривитых детей). Отсутствие таких контролируемых исследований можно объяснить тем, что исторически регулирующие органы не рассматривают вакцины как токсичные по своей природе (как документировано в публикации Управления контроля пищевых продуктов и лекарств за 2002 год)⁴⁶.

Несмотря на то, что временна́я связь между вакцинацией и серьезными побочными реакциями (ADRs) ясна, причинность устанавливается редко⁴⁷. Таким образом, часто делается вывод, что (i) большинство встречающихся серьезных побочных реакций являются случайными⁴⁸, и (ii) истинно серьезные побочные реакции после прививок (например, постоянная инвалидность и смерть) очень редки⁴⁹. Однако отсутствие доказательств причинной связи между серьезными побочными реакциями и прививками может происходить из-за методологического несовершенства испытаний вакцин (табл. 3). Кроме того, тот факт, что во многих испытаниях безопасности вакцин для "контроля"⁵⁰ используются содержащее алюминиевый адъювант плацебо или другая вакцина, содержащая Al, исключает правильную оценку побочных эффектов, связанных с прививками. Исторически при испытании вакцин обычно исключаются уязвимые лица с различными уже существующими заболеваниями (например, преждевременные роды, личная или семейная история задержки развития или неврологических заболеваний, включая судорожные расстройства любого происхождения, повышенную чувствительность к вакцинным составляющим, в том числе Al, и др.)^51–53. Из-за такой избирательной предвзятости возникновение серьезных побочных эффектов в результате прививок может быть недооценено. Все это должно вызывать беспокойство, учитывая, что заболевания, названные выше, как раз те, которые, в соответствии с действующими принципами иммунизации, рассматриваются как "ложные противопоказания" к вакцинации⁵⁴. По всем этим причинам истинные риски для здоровья вследствие прививок остаются неизвестными.

Табл. 3

Примеры дизайна исследований по безопасности вакцин

Выводы и цели на будущее

Младенцы и маленькие дети не должны рассматриваться как ''маленькие взрослые''. Уникальная детская физиология делает их гораздо более уязвимыми по сравнению со взрослым населением перед вредным внешним воздействием. Несмотря на это, дети планово подвергаются гораздо большему воздействию алюминия из вакцинных адъювантов, чем взрослые, хотя данные о достаточной безопасности этих соединений отсутствуют. То, что эти вакцинные алюминиевые адъюванты могут вызывать у людей значительные аутоиммунные заболевания, вряд ли можно оспаривать, хотя спорным остается вопрос, как часто встречаются такие побочные эффекты. Тем не менее имеющиеся данные (или их отсутствие) поднимают вопросы о том, можно ли в настоящее время считать, что вакцины, предназначенные для детского населения, имеют достаточный профиль безопасности. Поскольку младенцы и остальные дети являются теми, кто наиболее подвержен риску поствакцинальных осложнений, насущной потребностью является более строгая оценка потенциальных постпрививочных побочных воздействий на здоровье детского населения, по сравнению с той, которая может быть предоставлена сегодня.

Конфликт интересов

Кристофер А. Шоу является учредителем и акционером "Ньюродин корпорейшн Инк". Компания исследует механизмы и биомаркеры ранних стадий неврологических болезней у взрослых. Данная работа и все выраженные в ней мнения принадлежат исключительно авторам, а не каким-либо связанным с ними органам или организациям.

Финансирование

Эта работа была поддержана Кэтлин Фокс, Фондом Лотус и Фондом семьи Двоскин.

ПРИМЕЧАНИЯ

[1] Bishop NJ, Morley R, Day JP, Lucas A. Aluminum neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-feeding solutions. N Engl J Med 1997; 336: 1557–1561.
[2] Wang M, Chen JT, Ruan DY, Xu YZ. The influence of developmental period of aluminum exposure on synaptic plasticity in the adult rat dentate gyrus in vivo. Neuroscience 2002; 113: 411–419.
[3] Tomljenovic L, Shaw CA. Aluminum Vaccine Adjuvants: Are they Safe? Curr Med Chem 2011; 18: 2630–2637.
[4] Batista-Duharte A, Lindblad EB, Oviedo-Orta E. Progress in understanding adjuvant immunotoxicity mechanisms. Toxicol Lett 2011; 203: 97–105.
[5] Israeli E, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Adjuvants and autoimmunity. Lupus 2009; 18: 1217–1225.
[6] Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. "ASIA" — Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun 2011; 36: 4–8.
[7] Eisenbarth SC, Colegio OR, O ’Connor W, Sutterwala FS, Flavell RA. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants. Nature 2008; 453: 1122–1126.
[8] Exley C, Siesjo P, Eriksson H. The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work? Trends Immunol 2010; 31: 103–109.
[9] Eickhoff TC, Myers M. Workshop summary. Aluminum in vaccines. Vaccine 2002; 20(Suppl. 3): S1–S4.
[10] Couette M, Boisse MF, Maison P, et al. Long-term persistence of vaccine-derived aluminum hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction. J Inorg Biochem 2009; 103: 1571–1578.
[11] Dorea JG, Marques RC. Infants ’ exposure to aluminum from vaccines and breast milk during the first 6 months. J Expo Sci Environ Epidemiol 2010; 20: 598–601.
[12] Agency for toxic substances and disease registry. Toxicological profile for aluminum (2008). http://www.atsdr.cdc.gov/ToxProfiles/tp.asp?id=191&tid=34
[13] Tomljenovic L. Aluminum, Alzheimer ’s disease: after a century of controversy, is there a plausible link? J Alzheimers Dis 2011; 23: 567–598.
[14] Cohen AD, Shoenfeld Y. Vaccine-induced autoimmunity. J Autoimmun 1996; 9: 699–703.
[15] Galic MA, Riazi K, Heida JG, et al. Postnatal inflammation increases seizure susceptibility in adult rats. J Neurosci 2008; 28: 6904–6913.
[16] Konat GW, Lally BE, Toth AA, Salm AK. Peripheral immune challenge with viral mimic during early postnatal period robustly enhances anxiety-like behavior in young adult rats. Metab Brain Dis 2011; 26: 237–240.
[17] Hewitson L, Houser LA, Stott C, et al. Delayed acquisition of neonatal reflexes in newborn primates receiving a thimerosal-containing hepatitis B vaccine: influence of gestational age and birth weight. J Toxicol Environ Health A 2010; 73: 1298–1313.
[18] Tomljenovic L, Shaw CA. Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism? J Inorg Biochem 2011, doi:10.1016/j.jinorgbio.2011.08.008.
[19] Besedovsky HO, Rey A. Brain cytokines as integrators of the immune – neuroendocrine network. In: Lajtha A, Besedovsky HO, Galoyan A (eds). Handbook of neurochemistry and molecular neurobiology, 3rd edn. London: Springer; 2008. p. 3–17.
[20] Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES. The sympathetic nerve — an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev 2000; 52: 595–638.
[21] Neeck G, Crofford LJ. Neuroendocrine perturbations in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2000; 26: 989–1002.
[22] Gutierrez MA, Garcia ME, Rodriguez JA, Rivero S, Jacobelli S.Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and prolactin secretion in systemic lupus erythematosus. Lupus 1998; 7: 404–408.
[23] Chikanza IC, Petrou P, Kingsley G, Chrousos G, Panayi GS. Defective hypothalamic response to immune and inflammatory stimuli in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: 1281–1288.
[24] Michelson D, Stone L, Galliven E, et al. Multiple sclerosis is associated with alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 848–853.
[25] Garay PA, McAllister AK. Novel roles for immune molecules in neural development: implications for neurodevelopmental disorders. Front Synaptic Neurosci 2010; 2: 136.
[26] Rose NR. Autoimmunity, infection and adjuvants. Lupus 2010; 19: 354–358.
[27] Dillon SB, Demuth SG, Schneider MA, et al. Induction of protective class I MHC-restricted CTL in mice by a recombinant influenza vaccine in aluminium hydroxide adjuvant. Vaccine 1992; 10: 309–318.
[28] Seubert A, Monaci E, Pizza M, O ’Hagan DT, Wack A. The adjuvants aluminum hydroxide and MF59 induce monocyte and granulocyte chemoattractants and enhance monocyte differentiation toward dendritic cells. J Immunol 2008; 180: 5402–5412.
[29] Zheng W. Neurotoxicology of the brain barrier system: new implications. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39: 711–719.
[30] Siegrist CA, Aspinall R. B-cell responses to vaccination at the extremes of age. Nat Rev Immunol 2009; 9: 185–194.
[31] Siegrist CA. Neonatal and early life vaccinology. Vaccine 2001; 19: 3331– 3346.
[32] Chelvarajan L, Popa D, Liu Y, Getchell TV, Stromberg AJ, Bondada S. Molecular mechanisms underlying anti-inflammatory phenotype of neonatal splenic macrophages. J Leukoc Biol 2007; 82: 403–416.
[33] Wilder RL. Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity. Annu Rev Immunol 1995; 13: 307–338.
[34] Eskandari F, Webster JI, Sternberg EM. Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases. Arthritis Res Ther 2003; 5: 251–265.
[35] Gallagher CM, Goodman MS. Hepatitis B vaccination of male neonates and autism diagnosis, NHIS 1997 —2002. J Toxicol Environ Health A2010; 73: 1665–1677.
[36] Poling JS, Frye RE, Shoffner J, Zimmerman AW. Developmental regression and mitochondrial dysfunction in a child with autism. J Child Neurol 2006; 21: 170–172.
[37] Agmon-Levin N, Kivity S, Szyper-Kravitz M, Shoenfeld Y. Transverse myelitis and vaccines: a multi-analysis. Lupus 2009; 18: 1198–1204.
[38] Classen JB. Childhood immunisation and diabetes mellitus. N Z Med J 1996; 109: 195.
[39] Girard M. Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine. Autoimmun Rev 2005; 4: 96–100.
[40] Hofmann C, Baur MO, Schroten H. Anti-NMDA receptor encephalitis after TdaP-IPV booster vaccination: cause or coincidence? J Neurol 2010; 258: 500–501.
[41] Brewer JM. (How) do aluminium adjuvants work? Immunol Lett 2006; 102: 10– 15.
[42] Hogenesch H. Mechanisms of stimulation of the immune response by aluminum adjuvants. Vaccine 2002; 20(Suppl. 3): S34–S39.
[43] Fournie GJ, Mas M, Cautain B, et al. Induction of autoimmunity through bystander effects. Lessons from immunological disorders induced by heavy metals. J Autoimmun 2001; 16: 319–326.
[44] Agmon-Levin N, Paz Z, Israeli E, Shoenfeld Y. Vaccines and autoimmunity. Nat Rev Rheumatol 2009; 5: 648–652.
[45] Tsumiyama K, Miyazaki Y, Shiozawa S. Self-organized criticality theory of autoimmunity. PLoS One 2009; 4: e8382.
[46] Food and Drug Administration. Workshop on Non-clinical Safety Evaluation of Preventative Vaccines: Recent Advances and Regulatory Considerations (2002).
[47] Zinka B, Penning R. Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination. Letter to Editor. Response to the comment by HJ Schmitt et al. Vaccine 2006; 24: 5785–5786.
[48] Silvers LE, Ellenberg SS, Wise RP, Varricchio FE, Mootrey GT, Salive ME. The epidemiology of fatalities reported to the vaccine adverse event reporting system 1990 —1997. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001; 10: 279–285.
[49] Miravalle A, Biller J, Schnitzler E, Bonwit A. Neurological complications following vaccinations. Neurol Res 2010; 32: 285–292.
[50] Exley C. Aluminium-based adjuvants should not be used as placebos in clinical trials. Vaccine 2011; doi:10.1016/ j.vaccine.2011.08.062.
[51] Kovel A, Wald ER, Guerra N, Serdy C, Meschievitz CK. Safety and immunogenicity of acellular diphtheria-tetanus-pertussis and Haemophilus conjugate vaccines given in combination or at separate injection sites. J Pediatr 1992; 120: 84–87.
[52] Kaplan SL, Lauer BA, Ward MA, et al. Immunogenicity and safety of Haemophilus influenzae type b-tetanus protein conjugate vaccine alone or mixed with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in infants. J Pediatr 1994; 124: 323–327.
[53] Velu V, Nandakumar S, Shanmugam S, et al. Comparative efficacy of two dosages of recombinant hepatitis B vaccine in healthy adolescents in India. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 1038–1041.
[54] Contraindications and precautionary conditions for vaccination from selected authoritative sources. November 2009.
[55] Lerner A. Aluminum is a potential environmental factor for Crohn ’s disease induction: extended hypothesis. Ann N Y Acad Sci 2007; 1107: 329–345.
[56] Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress hormones, Th1/Th2 patterns, pro/anti-inflammatory cytokines and susceptibility to disease. Trends Endocrinol Metab 1999; 10: 359–368.
[57] Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, et al. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain 2001; 124: 1821–1831.
[58] Gherardi RK. [Lessons from macrophagic myofasciitis: towards definition of a vaccine adjuvant-related syndrome]. Rev Neurol (Paris) 2003; 159: 162–164.
[59] Skowera A, Cleare A, Blair D, Bevis L, Wessely SC, Peakman M. High levels of type 2 cytokine-producing cells in chronic fatigue syndrome. Clin Exp Immunol 2004; 135: 294– 302.
[60] Broderick G, Kreitz A, Fuite J, Fletcher MA, Vernon SD, Klimas N. A pilot study of immune network remodeling under challenge in Gulf War Illness. Brain Behav Immun 2010; 25: 302–313.
[61] Singh VK. Plasma increase of interleukin-12 and interferongamma. Pathological significance in autism. J Neuroimmunol 1996; 66: 143–145.
[62] Molloy CA, Morrow AL, Meinzen-Derr J, et al. Elevated cytokine levels in children with autism spectrum disorder. J Neuroimmunol 2006; 172: 198–205.
[63] del Rey A, Wolff C, Wildmann J, et al. Disrupted brain-immune system-joint communication during experimental arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 3090– 3099.
[64] Jha S, Srivastava SY, Brickey WJ, et al. The inflammasome sensor, NLRP3, regulates CNS inflammation and demyelination via caspase- 1 and interleukin-18. J Neurosci 2010; 30: 15811–15820.
[65] Gris D, Ye Z, Iocca HA, et al. NLRP3 plays a critical role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis by mediating Th1 and Th17 responses. J Immunol 2010; 185: 974–981.
[66] Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol 2011; 12: 408–415.
[67] Bauer C, Duewell P, Mayer C, et al. Colitis induced in mice with dextran sulfate sodium (DSS) is mediated by the NLRP3 inflammasome. Gut 2010; 59: 1192–1199.
[68] Aringer M, Smolen JS. Tumour necrosis factor and other proinflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: a rationale for therapeutic intervention. Lupus 2004; 13: 344–347.
[69] Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier FJ. A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and chronic fatigue syndrome. Med Hypotheses 2009; 72: 135–139.
[70] Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol 2005; 57: 67–81.
[71] Gupta S, Aggarwal S, Rashanravan B, Lee T. Th1- and Th2-like cytokines in CD4ю and CD8ю T cells in autism. J Neuroimmunol 1998; 85: 106–109.
[72] Pardo CA, Vargas DL, Zimmerman AW. Immunity, neuroglia and neuroinflammation in autism. Int Rev Psychiatry 2005; 17: 485–495.
[73] Smith KM, Garside P, McNeil RC, Brewer JM. Analysis of costimulatory molecule expression on antigen-specific T and B cells during the induction of adjuvant-induced Th1 and Th2 type responses. Vaccine 2006; 24: 3035–3043.
[74] Davis HL, Weeratna R, Waldschmidt TJ, Tygrett L, Schorr J, Krieg AM. CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen. J Immunol 1998; 160: 870–876.
[75] Brazolot Millan CL, Weeratna R, Krieg AM, Siegrist CA, Davis HL. CpG DNA can induce strong Th1 humoral and cell-mediated immune responses against hepatitis B surface antigen in young mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 15553–15558.
[76] Shaw CA, Petrik MS. Aluminum hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron degeneration. J Inorg Biochem 2009; 103: 1555–1562.
[77] Aron-Maor A, Shoenfeld Y. Vaccination and systemic lupus erythematosus: the bidirectional dilemmas. Lupus 2001; 10: 237–240.
[78] Sutton I, Lahoria R, Tan IL, Clouston P, Barnett MH. CNS demyelination and quadrivalent HPV vaccination. Mult Scler 2009; 15: 116–119.
[79] Chang J, Campagnolo D, Vollmer TL, Bomprezzi R. Demyelinating disease and polyvalent human papilloma virus vaccination. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 1–3.
[80] Centers for Disease Control and Prevention. 2010 Child and Adolescent Immunization Schedules for persons aged 0 –6 years, 7–18 years, and "catch-up schedule" and Past Childhood Immunization Schedules. http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ schedules/child-schedule.htm#chgs.
[81] Miller E, Andrews N, Waight P, et al. Safety and immunogenicity of co-administering a combined meningococcal serogroup C and Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and measles, mumps and rubella vaccine at 12 months of age. Clin Vaccine Immunol 2010; 18: 367–372.
[82] GlaxoSmithKline. Engerix-B product monograph (2010). http://us.gsk.com/products/assets/us_engerixb.pdf
[83] Iwarson S. Strategies for immunization against hepatitis B in western Europe. Vaccine 1993; 11(Suppl. 1): S18–S20.
[84] Verstraeten T, Descamps D, David MP, et al. Analysis of adverse events of potential autoimmune aetiology in a large integrated safety database of AS04 adjuvanted vaccines. Vaccine 2008; 26: 6630–6638.
[85] Mendoza Plasencia Z, Gonzalez Lopez M, Fernandez Sanfiel ML, Muniz Montes JR. [Acute disseminated encephalomyelitis with tumefactive lesions after vaccination against human papillomavirus]. Neurologia 2010; 25: 58–59.
[86] Das A, Chang D, Biankin AV, Merrett ND. Pancreatitis following human papillomavirus vaccination. Med J Aust 2008; 189: 178.
[87] Phillips CJ, Matyas GR, Hansen CJ, Alving CR, Smith TC, Ryan MA. Antibodies to squalene in US Navy Persian Gulf War veterans with chronic multisymptom illness. Vaccine 2009; 27: 3921–3926.