^a Исследовательская группа по нейродинамике, кафедра офтальмологии и визуальных наук, Университет Британской Колумбии, 828 W, 10th Ave, Vancouver, BC, Canada V5Z 1L8
^b Кафедры офтальмологии и визуальных наук и экспериментальной медицины и дипломных программ по неврологии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, 828 W, 10th Ave, Vancouver, BC, Canada V5Z 1L8.
* Адрес E-mail для переписки: lucijat77@gmail.com (L. Tomljenovic).

Оригинал здесь

АБСТРАКТ

Расстройства аутического спектра (РАС) являются серьезными мультисистемными нарушениями развития и представляют собой неотложную глобальную проблему для общественного здравоохранения. При РАС главным образом поражаются функции иммунной системы и мозга. Доказано, что алюминий (Al), наиболее часто используемый вакцинный адъювант, является нейротоксином и сильным иммунным стимулятором. Следовательно, алюминиевый адъювант потенциально способен вызвать нейроиммунные нарушения. При оценке токсичности адъюванта у детей следует обратить внимание на два ключевых момента: (1) дети не должны рассматриваться как маленькие взрослые, так как уникальная физиология детей делает их гораздо уязвимей для токсичного поражения, и (2) если воздействие Аl из нескольких вакцин может привести к когнитивным и аутоиммунным нарушениям у взрослых, то неразумно ставить вопрос, является ли безопасным для детей имеющийся на сегодняшний день календарь педиатрических прививок, при том что в него часто включаются вакцины, содержащие суммарно до 18 алюминиевых адъювантов. Применяя критерий Хилла для установления причинной связи между воздействием и результатом воздействия, мы исследовали, может ли Аl из вакцин влиять на рост распространенности РАС в западном мире. Наши результаты показывают, что: (1) дети из стран с самым высоким уровнем распространенности РАС, по-видимому, оказываются под самым сильным воздействием Al из вакцин, (2) рост применения алюминиевых адъювантов значительно коррелирует с ростом распространенности РАС в США, наблюдаемым на протяжении последних двух десятилетий (коэффициент корреляции Пирсона r = 0,92, p < 0,0001) и (3) существует значительная корреляция между количеством Аl, введенного детям дошкольного возраста, и текущей распространенностью РАС в семи западных странах, особенно среди детей в возрасте 3–4 месяца (коэффициент корреляции Пирсона r = 0,89–0,94, р = 0,0018–0,0248). Применение критерия Хилла к этим данным показывает, что связь между Al в вакцинах и РАС может быть причинной. Так как дети представляют часть населения, наиболее подверженную риску осложнений после контакта с Al, представляется обоснованной более строгая оценка безопасности содержащих Аl адъювантов.

1. Введение

Во время пренатального и раннего постнатального развития мозг чрезвычайно уязвим перед нейротоксическим воздействием [1, 2]. Важно не только само существование этих высокочувствительных периодов быстрого развития мозга в целом [3], но и то, что в течение этого времени гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является неполным и, следовательно, более проницаемым для токсичных веществ [2, 4, 5]. Кроме того, на ранних стадиях развития иммунные проблемы, в том числе вызванные вакцинами, могут привести к постоянным вредоносным изменениям функций нервной и иммунной системы [6–9]. Экспериментальные свидетельства также показывают, что одновременное введение всего лишь двух-трех иммунных адъювантов или повторная стимуляция иммунной системы одним и тем же антигеном могут преодолеть генетическую устойчивость к аутоиммунности у животных [10, 11]. Более того, у взрослых людей многие проявления "аутоиммунного/воспалительного синдрома, индуцированного адъювантами" (ASIA) были связаны с воздействием алюминиевых адъювантов из вакцин (табл. 1).

Табл. 1. Общие аспекты аутоиммунных/воспалительных заболеваний (в том числе РАС) и иммуностимулирующих свойств Аl-адъювантов из вакцин

*Связанный со всеми Al-адъювантами в вакцинах [32, 101–102, 176–177].
^†Прямо признан как "аутоиммунный/воспалительный синдром, вызванный адъювантами" (ASIA) [32].

Во многих западных странах к тому времени, когда детям исполняется 4–6 лет, они уже получают, согласно плановому календарю детских прививок, в общей сложности 23–32 вакцины [12–13], причем многие из этих вакцин содержат алюминиевые адъюванты [2, 14]. Согласно Управлению контроля пищевых продуктов и лекарств США (FDA), в оценку безопасности вакцин часто не включаются соответствующие исследования токсичности, потому что вакцины не рассматриваются как вещества, токсичные по своей сути [15]. Однако если несколько вакцин, введенных взрослым, могут привести к неблагоприятным результатам, таким как синдром ASIA, должны ли мы принимать без экспериментальных доказательств, что текущий календарь детских прививок безопасен для детей?

Анализ соответствующих данных показывает, что количество прививок, рекомендуемых до поступления в школу, увеличилось с 10 в конце 1970-х годов до 32 в 2010 году (18 из них содержат алюминиевые адъюванты) [16]. В этот же период заболеваемость расстройствами аутического спектра (РАС) в США также увеличилась, при этом на целых 2000% [16]. Хотя такие наблюдения представляют интерес, потенциальная роль вакцин в развитии РАС остается спорной. РАС характеризуются заметными нарушениями в социальных навыках, речевом общении, поведении, а также когнитивной дисфункцией [17–19]. Хотя этиология 90% случаев РАС по-прежнему в значительной степени неизвестна [20–21], растущий объем научной литературы показывает, что у пациентов с РАС встречаются нейроиммунные нарушения (то есть анормальный цитокиновый профиль, нейровоспаление и наличие аутоантител против белков мозга), которые могут привести к разнообразным фенотипам РАС [17, 20, 22–26].

Экспериментально доказано, что Al является нейротоксином, чья способность воздействовать на нервную систему известна уже десятки лет.

Например, воздействия Al даже в количестве 20 мкг/кг массы тела в течение более 10 дней достаточно, чтобы вызвать задержку нервного развития у недоношенных младенцев [28]. Кроме того, Al является мощным стимулятором иммунной системы, и именно поэтому он используется в качестве адъюванта [14, 30–34]. Учитывая это, остается удивляться, что несмотря на более чем 80 лет использования, безопасность алюминиевых адъювантов, по-видимому, держится в значительной степени на предположениях, а не на экспериментальных свидетельствах. Например, ничего не известно о токсикологии и фармакокинетике соединений Al у младенцев и детей старшего возраста [35]. Кроме того, механизмы, с помощью которых алюминиевые адъюванты взаимодействуют с иммунной системой, по-прежнему далеко не ясны [34–35]. В этой связи следует отметить, что во многих испытаниях вакцин в контрольной группе обычно назначают плацебо, содержащее алюминиевый адъювант или другую вакцину [36–38], а не физраствор. Дизайн этого исследования не позволил провести прямое сравнение эффективности и безопасности изолированных антигенов с алюминиевыми адъювантами. Несмотря на эти пробелы в наших знаниях об алюминиевых адъютантах, использование алюминия в вакцинах повсеместно считается безопасным и эффективным [35, 39–40].

Следует ли беспокоиться, что так мало известно о потенциально вредном воздействии алюминиевых адъювантов на развивающуюся центральную нервную систему (ЦНС), учитывая, что во всем мире дети дошкольного возраста регулярно получают значительные количества Al из вакцин [2, 14]? Для ответа на этот вопрос мы исследовали календари детских прививок из различных западных стран, чтобы добиться лучшего понимания потенциального воздействия на детей Al из вакцин. Наши результаты, обработанные с помощью критерия Хилла для установления причинной связи между воздействием и результатом [41], показывают, что может существовать причинно-следственная связь между количеством Аl, введенным дошкольникам разного возраста при прививках, и ростом распространенности РАС.

2. Методы

2.1 СБОР ДАННЫХ О РАСПРОСТРАНЕННОСТИ РАС

Мы проанализировали имеющиеся в настоящее время данные из годовых отчетов Департамента образования США конгрессу, связанные с заболеваемостью РАС, за период с 1991 по 2008 годы [42–52] для когорты 6–21-летнего возраста, и сравнили их с оценками общего воздействия Al из педиатрических вакцин (вводимых дошкольникам в возрасте до 6 лет), полученными из американского Центра контроля и профилактики заболеваний (CDC [12]). Кроме того, мы получили самые последние имеющиеся данные о распространенности РАС и о календарях прививок из некоторых других стран, в том числе из Великобритании, Австралии, Канады, Швеции, Финляндии и Исландии (см. ниже ссылки на источники). Используя эти данные, мы выполнили корреляционный анализ для исследования возможной связи между заболеваемостью РАС и оценками воздействия Al из вакцин на дошкольников различного возраста. Мы также сравнили распространенность РАС с числом прививок вакцинами, содержащими алюминиевый адъювант, которые вводятся детям дошкольного возраста согласно соответствующему календарю прививок в разных странах.

2.2 РАСЧЕТЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ AL ИЗ ВАКЦИН

С целью соотнесения распространенности РАС с воздействием Al, для каждой включенной в исследование страны мы рассчитали общее количество Al, получаемого при всех прививках, которые официально рекомендованы детям в течение указанного возрастного периода (например, накопленное количество Al для ребенка в возрасте 4 мес. включает Al из прививок, получаемых в 2, 3 и 4 месяца). Обоснование использования в нашем анализе именно накопленного количества Al из адъюванта основано и на следующем наблюдении: показано, что после прививки Al сохраняется в месте инъекции от нескольких месяцев до 8–10 лет у пациентов, страдающих от макрофагального миофасциита — аутоиммунной болезни, связанной со всеми алюминиевыми адъювантами в вакцинах [53]. Источниками сведений о числе и типе педиатрических вакцин послужили данные американского Центра контроля и профилактики заболеваний [12], Министерства здравоохранения Великобритании [13], Агентства общественного здравоохранения Канады [54], Австралийского правительственного ведомства по вопросам здравоохранения и старения [55], Шведского института по борьбе с инфекционными болезнями [56], Национального института общественного здоровья (KTL, Финляндия) [57] и Исландской общественной сети по надзору за вакцинопрофилактикой инфекционных заболеваний [58]. Количество используемого Al было взято из одной статьи Оффита и Джу и монографий производителей продукта (табл. 2 [59–62]). Поскольку содержание Al различается в различных брендах некоторых вакцин (табл. 2), для каждой упоминаемой вакцины были рассчитаны три возможные воздействия: (1) максимальное, подразумевающее воздействие вакцин с наивысшим содержанием Al (то есть 625 мкг Аl для DTaP) от инфанрикса и 225 мкг Аl для Hib (от педвакса), (2) среднее, определенное по рассчитанному среднему значению содержания Аl в различных брендах DTaP и Hib (например, для DTaP (625 +330 +170) / 3 = 375 (мкг) и для Hib (0 +225) / 2) = 112,5 (мкг) и (3) минимальное, в предположении, что используются вакцины с наименьшим содержанием Al (то есть 170 мкг Al для DTaP от трипедии и 0 мкг из Hib от хайберикса).

Все эти три типа затем сопоставлялись с соответствующими данными по заболеваемости РАС. Что касается вакцинации в США, мы понимаем, что в разных штатах могут быть отличия из-за разного отношения к рекомендациям Центра контроля и профилактики заболеваний. Однако поскольку данные о заболеваемости РАС относятся к населению США в целом, а не отдельных штатов, мы решили, что наша общая оценка относительно всех полученных прививок является наиболее подходящей для использования мерой.

Табл. 2. Содержание Al-адъювантов в лицензируемых вакцинах

*Доза для детей = 250 мкг, доза для взрослых = 500 мкг

2.3 ИСКЛЮЧЕНИЕ/ВКЛЮЧЕНИЕ КРИТЕРИЕВ

Некоторые вакцины были исключены из наших расчетов, поскольку они были добавлены к календарю детских прививок после того периода, к которому относится наше исследование заболеваемости РАС. Например, в Австралии пневмококковая вакцина (PCV) была введена в 2003 году [63], а в исследовании заболеваемости РАС, проведенном в 2005 году, обрабатывались данные по 6–12-летним детям (когорты рождения: 1993—1999 годов [64]); в Канаде пневмококковая конъюгированная вакцина (PCV) и менингококковая конъюгированная вакцина серотипа С (MenC) были введены в 2005 [65] и 2001 годах [66] соответственно, а отчет о заболеваемости РАС имелся для когорты 1987—1998 годов рождения [67]; в Швеции PCV была введена в 2009 году [68], а отчет о распространенности РАС был для когорты 1977—1994 годов рождения [69]; в Финляндии ротавирусная вакцина была введена в 2009 году [70], а отчет о заболеваемости РАС был для когорты 1979—1994 годов рождения [71]; в Исландии менингококковая конъюгированная вакцина серотипа С (MenC) была введена в 2002 году [58], а отчет о заболеваемости РАС был по когорте рождения 1984—1993 годов [72]. Данные о заболеваемости РАС в США и Великобритании были взяты у Когана и соавт. [73] и Барон-Коэна и соавт. [74], соответственно. Мы включили вакцины против гепатита В (HB) в наши расчеты по календарю вакцинации в Великобритании (в 0, 1 и 2 месяца [75]), потому что не было никаких оснований для исключения их из нашего анализа групп высокого риска (так как эти группы не были специально исключены из данных по заболеваемости РАС в Великобритании [74]). Мы исключили HB-вакцины из наших расчетов для Швеции и Финляндии, так как в этих странах HB- вакцинация для групп высокого риска была введена в середине 1990-х годов [76–77], после периода, к кoторому относилось изучение РАС.

2.4 СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Корреляционный анализ проводился с использованием статистического программного пакета GraphPad Prism для получения коэффициентов корреляции Пирсона (r Пирсона для нормального распределения данных) между воздействием Al из вакцин, числом содержащих Al вакцин и заболеваемости РАС. Для контроля ошибок первого рода при множественных тестах мы использовали методы получения повторных выборок (методы численного ресамплинга), в частности, перестановочный тест для оценки р-значений в соответствии с Вестфоллом и Янгом [78], чтобы определить, является ли корреляция между заболеваемостью РАС в семи западных странах и воздействием Al в разных возрастах статистически значимой. В отличие от более популярного метода Бонферрони-Холма, Вестфолл и Янг рассчитывают корреляцию между переменными (например, между возрастом и полученным алюминием) и, следовательно, это метод оказался более подходящим. Оценка p-значений по Вестфоллу и Янгу была проведена с помощью R, программной среды для статистических вычислений и графики. Корреляция считалась статистически значимой на уровне p < 0,05. Во всех данных о введении Al из вакцин Al берется как совокупный итог или в кг на единицу массы тела. Последняя величина рассчитывается путем деления общего количества введенного Al на средний вес для данного возраста, приведенный у Хаддада и Кришнана [79].

2.5 КРИТЕРИИ ХИЛЛА

Критерии Хилла существования причинной связи включают следующие признаки: (1) сила взаимосвязи (по данным соответствующих статистических тестов), (2) согласованность наблюдаемой связи (т. е. тот факт, что связь неоднократно наблюдалась разными лицами и/или в разных местах, обстоятельствах и в разное время), (3) специфичность взаимосвязи (устанавливается, когда единственная предполагаемая причина производит специфический эффект), (4) временно́й характер взаимосвязи (воздействие предшествует результатам), (5) биологический градиент или соответствующая кривая доза-эффект (рост воздействия увеличивает риск), (6) биологическое правдоподобие (причинность является биологически правдоподобной и согласуется с принятым в настоящее время пониманием рассматриваемых патологических процессов заболевания), (7) согласованность с текущим знанием (данные должны быть согласованы с общеизвестными фактами естественной истории и биологии болезни), (8) экспериментальные или полуэкспериментальные свидетельства и (9) аналогии с подобными доказательствами (то есть различные токсины могут привести к подобным болезненным результатам, потому что они отрицательно влияют на одни и те же основные процессы, лежащие в основе определенной болезни) [41]. В нейропсихиатрии четыре из девяти критериев Хилла считаются критическими для оценки причинности: сила взаимосвязи (критерий 1), согласованность наблюдаемой связи (критерий 2), биологическое правдоподобие (критерий 6) и временно́й характер взаимосвязи (критерий 4) [80]. Очевидно, что если остальные критерии выполняются, выводы о причинности будут более сильными. Отметим также, что выполнение критерия специфичности (3) в нейропсихиатрии не считают необходимым [80], так как многие нервно-психические расстройства имеют множественные причинные факторы. РАС, например, частично определяются факторами генетической восприимчивости и, следовательно, соответствуют этой категории [17–18, 20–21].

3. Результаты

3.1. АL, ВВЕДЕННЫЙ С ВАКЦИНАМИ ДЕТЯМ И ВЗРОСЛЫМ, НА ОСНОВЕ МАССЫ ТЕЛА

Табл. 3 показывает примерное количество Аl, вводимого при вакцинации детям дошкольного возраста в США. В 2-месячном возрасте американские младенцы получают из вакцин наибольшее количество Al на единицу массы тела (в среднем 172,5 мкг/кг массы тела) по сравнению с другими возрастами.

Табл. 3. Al, получаемый в среднем из детских вакцин детьми различных возрастов согласно рекомендуемому календарю прививок в США [12]
Возраст указан в месяцах (мес.)

*Среднее значение по трем брендам DTaP (инфанрикс, даптасел, трипедиа, см. табл. 2).
^‡ Среднее значение по двум различным брендам Hib (педвакс и хайберикс, см. табл. 2).

Табл. 4 показывает количество Аl на кг массы тела, полученное из вакцин детьми из семи западных стран: Великобритании, США, Канады, Австралии, Швеции, Финляндии и Исландии. Обратите внимание, что дети из стран с самой высокой заболеваемостью РАС (например, из Великобритании, США, Австралии и Канады), как представляется, получают большее количество Al из вакцин, чем дети из скандинавских стран, где заболеваемость аутизмом ниже.

Табл. 4. Оценка общего количества Al, получаемого из вакцин (мкг/кг массы тела) в соответствии с календарем прививок в различных западных странах в различных возрастах
По возможности указан интервал от минимума до максимума (там, где DTaP и Hib входят в календарь прививок). Возраст указан в месяцах (мес.)

Табл. 5 отображает сравнение количества Al, получаемого из вакцин взрослыми и детьми. Из-за низкой массы тела дети получают гораздо большее количество Al на кг массы тела, чем взрослые (73,5–172,5 мкг/кг массы тела против 7,1 мкг/кг веса).

Табл. 5. Сравнение количества Al, получаемого из вакцин взрослыми и детьми
Получаемые младенцем из вакцин 73,5 мкг Al/кг массы тела эквивалентно количеству, содержащемуся в 10 HB-вакцинах, если бы они были получены в один день 70-килограммовым взрослым ((73,5 мкг Al/кг массы тела х 70 кг)/(Al в дозе HB (500 мкг)) ≅ 5145/500 ≅ 10,3). Двухмесячный ребенок получает из вакцин 172,5 мкг/кг массы тела, что равно количеству, содержащемуся в 24 HB-вакцинах, если бы они были получены в один день 70-килограммовым взрослым ((172,5 мкг Al/кг массы тела х 70 кг)/(доза вакцины HB (500 мкг Al)) = 12075/500 = 24,2)

3.2 КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬЮ РАС В США И ПОЛУЧАЕМЫМ ТАМ Al ИЗ ВАКЦИН

Количество Al, получаемого из вакцин, рекомендуемых в календаре прививок в США, и заболеваемость РАС на всем протяжении периода 1991—2008 годов связаны значительной положительной линейной связью на всех трех уровнях воздействия (коэффициент корреляции Пирсона г = 0,92, p < 0,0001), причем при 95% доверительном интервале ДИ = 0,79–0,97 (рис. 1; табл. 6).

Рис. 1 Корреляция между числом детей с РАС (возраст от 6 лет до 21 года) и кумулятивной оценкой количества Al (мкг) из детских вакцин в период с 1991 по 2008 годы (данные по США)

Табл. 6. Результирующий статистический анализ. Корреляция между числом детей с РАС (возраст от 6 лет до 21 года) и оценкой количества Al (мкг) из детских вакцин в период с 1991 по 2008 годы (данные по США)
Статистическая значимость проверяемой гипотезы отмечена звездочкой (*)

Кроме того, мы показываем в табл. 7, что число вакцин с алюминиевыми адъювантами в ежегодном календаре прививок с 1991 по 2008 гг. также позитивно коррелированно с распространенностью РАС с высокой степенью значимости коэффициента корреляции (r = 0,90, p < 0,0001), при 95% доверительном интервале ДИ = 0,76–0,96.

Табл. 7. Результирующий статистический анализ. Корреляция между числом детей с РАС (возраст 6–21 год) и оценкой количества Al (мкг) из детских вакцин в период с 1991 по 2008 годы (данные по США)
Статистическая значимость отмечена звездочкой (*)

3.3 КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬЮ РАС В США, ВЕЛИКОБРИТАНИИ, КАНАДЕ, АВСТРАЛИИ,
ШВЕЦИИ, ФИНЛЯНДИИ И ИСЛАНДИИ И КОЛИЧЕСТВОМ Al В ДЕТСКИХ ВАКЦИНАХ

В табл. 8 мы показываем, что оценочное значение совокупного Al из вакцин дает значимую позитивную корреляцию с текущей заболеваемостью РАС в семи западных странах на всех трех уровнях воздействия в 3–4-месячном возрасте (коэффициент корреляции Пирсона r = 0,89–0,94, p = 0,0018–0,0248). Заболеваемость РАС в этих странах также значимо коррелирует с числом вакцин, содержащих Al, назначаемых в возрасте 3–18 месяцев (коэффициент корреляции Пирсона r = 0,89–0,94, p = 0,0018–0,0368; табл. 8).

Табл. 8. Результаты корреляции (по Пирсону) между распространенностью РАС и возрастом, в котором назначаются прививки, в семи западных странах
Возраст указан в месяцах (мес.). Корректированные p-значения получены с использованием множественных оценок в соответствии с методом перестановок Вестфолла и Янга [78]. Заметим, что для каждой включенной в исследование страны количество Al берется суммарно по всем вакцинам, получаемым детьми в течение этого специфического возрастного периода (например, совокупное количество Al в возрасте 4 месяцев включает Al, получаемый в возрасте 2, 3, 4 месяца). Значимая статистика отмечена звездочкой (*).

4. Обсуждение

4.1. ПОДВЕДЕНИЕ ИТОГОВ И СЛЕДСТВИЯ ИЗ ОСНОВНЫХ ВЫВОДОВ

Насколько нам известно, это первые результаты, которые показывают, что Al, в высокой степени нейротоксичный металл и наиболее часто используемый в вакцинах адъювант, может быть фактором, вносящим существенный вклад в рост распространенности РАС в западном мире. В частности, нами показано, что корреляция между распространенностью РАС и воздействием Аl-адъюванта оказывается самой высокой в возрасте 3–4 месяца (r Пирсона = 0,89–0,94, р = 0,0018–0,0248; табл. 8). Мы также показали, что дети из стран с наибольшей распространенностью РАС, как оказалось, больше подвергаются воздействию Al из вакцин, особенно в возрасте 2 месяца (табл. 3). В связи с этим отметим, что несколько известных вех в развитии мозга у людей совпадают с этими периодами. К ним относятся начало синаптогенеза (рождение), максимальная скорость роста гиппокампа (2–3-й месяцы после рождения) [3] и начало созревания миндалин (8 недель после рождения) [81]. Кроме того, период между 2-м и 4-м месяцем является также одним из основных переходных периодов в развитии многих биоповеденческих систем, в том числе таких как сон, терморегуляция, шаблоны дыхания и мозговых волн [82–83], причем все они регулируются нейроэндокринной сетью [84–85]. Многие из этих элементов функций мозга, как известно, нарушаются при аутизме (например, шаблоны сна и мозговых волн [86–88]).

По данным Управления контроля пищевых продуктов и лекарств (FDA), вакцины представляют собой особую категорию лекарств, так как они, как правило, назначаются здоровым людям [15]. Далее, в соответствии с Управлением контроля пищевых продуктов и лекарств, "это делает особенно важной их [вакцин] безопасность" [15]. Хотя Управление контроля пищевых продуктов и лекарств устанавливает верхний предел содержания алюминия в вакцинах на уровне не более 850 мкг/дозу [89], важно отметить, что это количество определено эмпирически на основе данных, показывающих, что Аl в таких количествах повышает антигенность вакцин [28, 91], а не на основе токсикологических данных [89]. Тем не менее при профилактической вакцинации, когда вакцина вводится здоровым индивидам, снижение эффективности ради большей безопасности не обязательно должно рассматриваться как ожидание слишком многого [30]. Следует отметить, что Управление контроля пищевых продуктов и лекарств требует ограничение Al в растворах для парентерального питания и требует наклейки, предупреждающие о потенциальной опасности алюминия, однако не требует ни ограничений, ни наклеек для Al в вакцинах [90]. Отсутствие установленных границ безопасности для Al в вакцинах может внушать беспокойство по следующим причинам: (1) Al обладает высокой нейротоксичностью и может повреждать пренатальное и постнатальное развитие мозга у людей и экспериментальных животных [28, 91]; (2) пилотное исследование показало уровень Al, превышающий нормальный, в волосах, крови и/или моче детей с аутизмом (по данным авторов [92], найденная корреляция показывает связь между тяжестью признаков и симптомов и поведенческим шаблоном, обнаруженным у многих пациентов с нарушением метаболизма, спровоцированным перегрузкой Al); (3) дети регулярно подвергаются более сильному воздействию алюминиевых адъювантов, чем взрослые (табл. 5 [14]); (4) практически ничего не известно о фармакокинетике и токсикодинамике адъювантов Аl у детей [35] и, как это ни парадоксально, оценка фармако- и токсикокинетики не требуется при лицензировании вакцин [93]; (5) у взрослых людей алюминиевые адъюванты в вакцинах связывают с серьезными неврологическими нарушениями, хронической усталостью и аутоиммунностью (табл. 1) [31–32, 94–96]; (6) инъекция алюминиевого адъюванта молодым мышам в количестве, сопоставимом с тем, которое вводится человеку, как было показано, вызывает гибель нейронов, нарушения моторной функции и снижение пространственной памяти [29, 97], и (7) внутрибрюшинное введение адсорбированных на Аl вакцин 4-недельным мышам приводило к недолговременному пику в уровнях Al в мозге на второй и третий день после инъекции [98]. Последний эксперимент показал, что даже полностью развитый ГЭБ не препятствует доступу Al в ткани головного мозга. В общей сложности приведенные выше наблюдения усиливают основания для озабоченности относительно безопасности повсеместного использования адъювантов Al в детских вакцинах.

Кроме того, вызывает беспокойство, что для некоторых вакцин, содержащих алюминиевые адъюванты, соотношение риск/польза, по-видимому, исключает их широкое применение. Вакцина HB является единственной, рекомендуемой новорожденным детям, и в то же время одним из таких примеров, так как (1) вирус HB передается в первую очередь через половые контакты с инфицированным человеком или посредством инъекций зараженным материалом и, следовательно, не представляет никакого риска для младенцев, если мать не является носителем [99]; (2) заболеваемость инфекцией HB в западных странах чрезвычайно низка (0,9–2,7 на 100 000) и некоторые из этих стран действительно вакцинируют только группы высокого риска [100]; (3) поразительное снижение заболеваемости вирусной инфекцией HB в этих странах произошло во второй половине 1980-х годов, но только малая часть этого спада была обусловлена вакцинацией против HB, так как принятые в то время в большинстве западных стран программы вакцинации были довольно ограниченные [99], и (4) эпидемиологические исследования рассматривают вакцинацию против НВ в качестве фактора риска для РАС. Например, в США мальчики в возрасте 0–9 лет, получающие полную тройную серию вакцин против HB, как оказалось, значительно более подвержены отклонениям в развитии [101], в то время как те, кто находится в возрасте 3–17 лет и получили прививки от HB во время первого месяца, имели в три раза более высокий риск получения РАС по сравнению с непривитыми мальчиками [102]. Наконец, у новорожденных приматов разовой дозы вакцины против гепатита В достаточно, чтобы вызвать задержку развития нервной системы в приобретении новорожденными рефлексов, необходимых для их выживания [7]. Хотя HB-вакцины содержат алюминиевый адъювант (табл. 2), упомянутые выше исследования на приматах и эпидемиологические исследования привлекают внимание только к тимеросалу (вакцинный консервант, содержащий этилртуть). Это также отметили Дореа и Маркес в своем анализе воздействия на младенцев Al из вакцин и грудного молока в течение первых 6 месяцев жизни [2]. Эти авторы также отметили, что в целом токсичность ртути достаточно доказана и изучалась больше, чем токсичность Al [2]. В общем, эти наблюдения показывают, что несмотря на хорошо документированный нейротоксический эффект, Al в вакцинах не воспринимается как потенциально опасный.

4.2 ПИЩЕВОЙ И ИНЪЕКЦИОННЫЙ Al: В ЧЕМ РАЗНИЦА?

Учитывая биодоступность Аl из пищевых источников, принято считать, что дети получают гораздо больше Al с пищей, чем из вакцин. С этой точки зрения, Al из вакцин не представляет фактор токсикологического риска [39, 103]. Однако это представление противоречит основным токсикологическим принципам. Например, должно быть очевидно, что при введении вакцины она обходит защитные барьеры желудочно-кишечного кишечного тракта и/или кожи, поэтому, вероятно, требуется более низкая доза, чтобы вызвать токсический эффект [14, 16]. В случае Al примерно 0,25% Аl из пищи всасывается в системный кровоток [104]. В отличие от этого, гидроксид Al (наиболее распространенная форма алюминиевого адъюванта), вводимый внутримышечно, может всасываться с течением времени почти со 100% эффективностью [105]. Кроме того, хотя период полураспада в организме энтерально или парентерально поглощенного Al короткий (около 24 часов), такое же предположение нельзя выдвинуть относительно алюминиевого адъюванта, поскольку размеры большинства антиген-Аl комплексов (от 24 до 83 кДа [60, [106–107]) выше, чем молекулярная масса отсечки в клубочках почек (~18 кДа [108]), что исключает эффективное выведение алюминиевых адъювантов. На самом деле более длительный период выведения является одним из важнейших свойств, в силу которых адъюванты используются в вакцинах, и это же касается использования адъювантов с солями алюминия [2, 14]. Кроме того, теснота связи между алюминиевым адъювантом и антигеном рассматривается как желаемая особенность, которая может быть использована для прогнозирования иммуногенности вакцин [109]. Эксперименты на взрослых кроликах показывают, что даже в антиген-свободной форме гидроксид алюминия, наиболее часто используемый Аl-адъювант (табл. 2), плохо выводится из организма. Совокупное количество гидроксида алюминия в моче взрослых кроликов до 28 дней после внутримышечной инъекции составляло менее 6%, что измерялось с помощью ускорительной масс-спектрометрии [110]). Фосфат алюминия выводится эффективнее (22%).

Наконец, важно отметить, что новорожденные имеют анатомические и функциональные отличия, критичные для токсикокинетики и токсикодинамики нейротоксичных металлов (например, незрелая почечная система и несовершенный ГЭБ), что еще больше ставит под угрозу их способность выводить алюминиевые адъюванты [2, 4–5].

4.3. ПРОВЕКРА ВЫПОЛНЕНИЯ КРИТЕРИЕВ ХИЛЛА НА РЕЗУЛЬТАТАХ ИССЛЕДОВАНИЯ: ЕСТЬ ЛИ ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННАЯ СВЯЗЬ МЕЖДУ АЛЮМИНИЕВЫМИ АДЪЮВАНТАМИ В ВАКЦИНАХ И РАСПРОСТРАНЕНИЕМ РАС?

Положительная корреляция между получаемым из вакцин Аl и распространенностью РАС не обязательно подразумевает причинную обусловленность. Однако если корреляция сильная (критерий 1), наблюдения согласованные (критерий 2) и существует биологически правдоподобный механизм, с помощью которого эта корреляционная связь может быть объяснена (критерий 6), а также наблюдаются соответствующие временны́е отношения между предлагаемой причиной и результатом (критерий 4), то выполнение этих критериев поддерживает представление, что эти два события, возможно, действительно причинно связаны между собой. Наши результаты удовлетворяют не только всем этим четырем критериям, применяемым для установления причинности в нейропсихиатрии [80], но также и четырем другим. Эти дополнительные критерии следующие: (5) биологический градиент, (7) согласованность с текущим знанием, (8) экспериментальные или полуэкспериментальные свидетельства и (9) аналогия с подобными доказательствами (табл. 9). Эти вопросы обсуждаются ниже, поскольку они чрезвычайно важны для понимания того, как Al может приводить к РАС.

Табл. 9. Применение к результатам исследования критериев Хилла для установления существования причинной связи между воздействием и результатом

Таким образом, результаты нашего исследования в общей сложности удовлетворяют восьми из девяти критериев причинной связи Хилла [41]. Единственным критерием, который в текущем исследовании не выполняется, является критерий "специфичность", который фактически не относится к РАС, так как последний считается многофакторным заболеванием [20–21, 111]. В целом анализ полученных нами результатов показывает, что воздействие алюминиевых адъювантов из вакцин может быть значительным этиологическим фактором роста заболеваемости РАС в некоторых западных странах.

4.4 АЛЮМИНИЕВЫЕ АДЪЮВАНТЫ И НЕЗРЕЛЫЙ МОЗГ И НЕЗРЕЛАЯ ИММУННАЯ СИСТЕМА

Все более растет объем данных о значительной роли молекул иммунной системы в этиологии различных неврологических расстройств, в том числе и аутизма [25, 111–115]. Кроме того, примерно 15 лет тому назад Коэн и Шенфельд сделали важное наблюдение, что "по-видимому, вакцины имеют склонность влиять на нервную систему" [116]. В связи с этим заявлением, а также последующими обсуждениями, следует рассмотреть четыре основные наблюдения. Во-первых, существует критический период в развитии мозга, в течение которого даже небольшие иммунные проблемы (в том числе вызванные прививками) могут привести к долговременным вредным изменениям головного мозга и иммунной функции [7,9, 117–118]. Во-вторых, в развитых странах дети дошкольного возраста регулярно подвергаются воздействию значительного количества алюминиевых адъювантов из вакцин, назначаемых по существующим программам вакцинации (250–862,5 мкг; табл. 3). Такое сильное воздействие алюминиевых адъювантов, повторяющееся через относительно короткие промежутки времени в течение этих критических периодов развития мозга (то есть первые два года после рождения), может привести к значительным нейротоксическим и иммунологическим проблемам у новорожденных и у детей младшего возраста [2, 14]. В-третьих, несмотря на распространенное мнение, что периферические иммунные реакции не влияют на функции мозга, подавляющее большинство исследований показывает, что нейроиммунные перекрестные реакции могут быть скорее нормой, чем исключением [25, 84, 119–128]. Действительно, в настоящее время четко установлено, что эти двунаправленные нейроиммунные перекрестные реакции играют решающую роль в иммунорегуляции и осуществлении функций головного мозга [84, 128–135]. В свою очередь, возмущения нейроиммунной оси были продемонстрированы во многих заболеваниях, охватываемых синдромом АSIA (табл. 1), и которые, как полагают, вызваны гиперактивным/неограниченным иммунным ответом [130, 135]. В-четвертых, те же самые компоненты нейроиммунной системы регулирования, которые, как известно, играют ключевую роль в правильном развитии мозга и иммунной функции — например, интерлейкин (IL)-1, IL-6, главный комплекс гистосовместимости (MHC) класса I, каскад комплемента [25, 84, 119–129, 133, 135]), служат в значительной степени мишенью для алюминиевых адъювантов (табл. 1). Последние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что алюминиевые адъюванты имеются все биохимические свойства, необходимые для того чтобы вызывать неврологические и иммунные расстройства. В связи с этим интересно отметить, что аутизм представляет собой мультисистемное нарушение, которое характеризуется дисфункциональным иммунитетом и нарушением функции центральной нервной системы [17, 20, 22].

Хотя считается, что вакцины уменьшают риск развития осложнений со стороны нервной системы, возникающих в раннем детстве из-за природных инфекций, во многих отношениях возникающие из-за прививок проблемы могут быть гораздо бо́льшими, чем те, что возникают из-за природных инфекций. Основная причина этого заключается в том, что иммунные реакции в раннем детстве (до 6-месячного возраста) слабее и менее продолжительные, чем те, которые вызываются у иммунологически зрелых индивидов [136–137]. Следовательно, для того чтобы вызвать и поддерживать адекватную В-клеточную иммунную реакцию у новорожденных, необходимы сильные иммунные адъюванты и повторные, с небольшим интервалом, бустерные дозы [137]. Кроме того, в отсутствие Al, большинство антигенных соединений не в состоянии запустить адекватную иммунную реакцию [31, 40, 138], что свидетельствует о том, что в значительной степени иммуностимулирующее вакцинное воздействие может быть вызвано самим алюминиевым адъювантом. Хотя общепризнанно, что потенция и токсичность иммунных адъювантов должны быть должным образом сбалансированы так, чтобы необходимая иммунная стимуляция достигалась с минимальными побочными эффектами, в практическом плане такого баланса очень трудно достичь. Причина этого в том, что те же самые опосредованные адъювантами механизмы, которые вызывают иммуностимулирующее действие вакцины, обладают способностью провоцировать множество побочных реакций (табл. 1). Таким образом, потенциальная опасность прививок с алюминиевыми адъювантами возникает не только из-за того, что одиночная вакцина может изменить запрограммированную иммунную среду у новорожденных и таким образом подвергнуть риску развитие нервной системы, но также и потому, что одновременно назначаются множественные вакцины с алюминиевыми адъювантами. Множественное воздействие усиливает воспалительную реакцию, и хотя это необходимо для связи врожденного и адаптивного иммунного ответа, множественные вакцины могут также нести ответственность за иммунотоксические последствия алюминиевых адъювантов (табл. 1).

4.5 АЛЮМИНИЕВЫЕ АДЪЮВАНТЫ И ВОСПАЛЕНИЕ МОЗГА

Повторных инъекций наночастиц Al в дозе 1 мг/кг взрослым крысам линии Sprague-Dawley достаточно для получения значительных воспалительных эффектов в мозге [139]. Сопоставимые объемы Аl вводят 2, 6 и 15-месячным младенцам в соответствии с календарем прививок в США (табл. 3). Более того, как мы показали ранее, только двух подкожных инъекций алюминиевых адъювантов (эквивалентных воздействию на взрослых людей) с интервалом в две недели было достаточно молодым самцам мышей, чтобы вызвать резкую активацию микроглии и астроцитов, сохраняющуюся после инъекции в течение 6 месяцев. Этот результат сопровождался гибелью моторных нейронов, нарушениями моторной функции и уменьшением объема пространственной памяти [29, 97]. Каким же тогда будет эффект повторных назначений вакцин с алюминиевыми адъювантами с небольшим промежутком между ними (то есть каждые 2–4 месяца, начиная от рождения до 12 месяцев), на незрелых человеческих младенцев? Одна возможность заключается в том, что такое лечение приведет к увеличению риска хронического воспаления мозга. В этой связи стоит отметить, что нейровоспалительные механизмы, по-видимому, играют важную роль в патофизиологии аутизма [17, 20].

Хорошо известно, что периферические иммунные воздействия могут напрямую стимулировать синтез провоспалительных цитокинов (то есть IL-1α, IL-6 и фактор некроза опухоли TNF-α) в мозге [84, 140], которые поддерживают воспаление даже в отсутствие прямых инфекции в центральной нервной системе. Более того, те же провоспалительные медиаторы, которые индуцированы алюминиевыми адъювантами в норме, как было показано, повышены в крови, спинномозговой жидкости (ликворе) и тканях мозга пациентов с РАС (табл.1). Паралллельно с отклоняющимся от нормы цитокиновым профилем, в аутичном мозге была обнаружена широко распространенная активация микроглии и астроцитов. В частности, микроглиоз при аутизме совпал с повышенной иммунореактивностью к маркерам MHC класса II [17]. Микроглия, астроциты, а так же элементы MHC и каскад комплемента являются ключевыми регуляторами синаптической связи, функции и пластичности и играют ключевую роль в создании и модуляции нейронной цепи в развивающейся ЦНС [25, 112, 119–126, 141–142]. Примечательно, что ненормальные связи в мозге хорошо известны как один из признаков аутизма [143–144]. Клетки Пуркинье мозжечка, число которых значительно уменьшено при аутизме, являются местом заметной экспрессии MHC класса I. Одна из исследуемых в настоящее время гипотез основана на том, что специально приуроченные по времени изменения в экспрессии нейронов MHC класса I могут способствовать аутизму [143]. Учитывая, что алюминиевые адъюванты активизируют MHC класса I и II, компоненты из каскада комплемента, увеличение провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α, а также активацию микроглии и астроцитов в головном мозге (табл. 1), вполне возможно, что они могут также вмешиваться в синаптический прунинг и развивающуюся зависящую от активности синаптическую реконструкцию/пластичность. В настоящее время существует экспериментальное свидетельство того, что Аl может нарушить синаптическую пластичность in vivo [91, 145–146], что может быть устранено лечением с помощью вазопрессина у подвергнутых воздействию алюминия крыс [14].

4.6 АЛЮМИНИЕВЫЕ АДЪЮВАНТЫ КАК ПРОМОУТЕРЫ АУТОИММУННЫХ/ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ В МОЗГЕ

Экспериментальные данные ясно показывают, что одновременное введение всего лишь 2 или 3 иммунных адъювантов может преодолеть генетическую устойчивость к аутоиммунности у животных [10]. Хотя в настоящее время нет прямых доказательств, что Аl может вызывать аутоиммунность, важно признать, что он, безусловно, имеет к этому биохимический потенциал.

Аутоиммунные проявления, особенно те, которые затрагивают центральную нервную систему, преобладают у аутичных индивидов и, по-видимому, не ограничиваются только несколькими антигенами нервной системы. Например, Вождани и соавт. [147] продемонстрировали повышенные уровни иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA против девяти различных нейрон-специфических антигенов у детей с РАС. Такое широкое проявление аутоиммунности может возникать из-за изменений в ГЭБ, в силу которых иммунокомпетентные клетки могут получить доступ к множеству различных антигенов ЦНС [147].

Аl, как известно, нарушает ГЭБ и может повысить его проницаемость, увеличивая скорость трансмембранной диффузии и выборочно изменяя насыщаемые транспортные системы [5, 148–149]. Даже в адъювантной форме Al может проникать в мозг [98]. Кроме того, во многом подобно ртути, Аl может вызвать аутоиммунность через так называемый эффект свидетеля [150]. Наконец, способность Аl "подправлять" хемоаттрактанты, такие как белок (MCP)-1 — хемоаттрактант для моноцитов, моноцитарный воспалительный белок (MIP)-1α и MIP-1β [40], может способствовать активному привлечению в мозг иммунокомпетентных клеток, что приводит к воспалению и/или аутоиммунным заболеваниям. В соответствии с этой интерпретацией, в ходе посмертного анализа шести детей в возрасте от 4 до 17 месяцев, которые умерли в течение 48 часов после получения шестивалентной вакцины с алюминиевым адъювантом, были найдены аномальные патологические изменения в нервной системе, в том числе нарушения в ГЭБ, проникновение в мягкую и паутинную оболочки мозга макрофагов и лимфоцитов, периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, диффузная инфильтрация моста, среднего мозга и коры Т-лимфоцитами и увеличенная микроглия в гиппокампе и мосте [151]. Нейропатологические наблюдения, сделанные Зинка и соавт. [151], соответствуют твердо установленным иммуностимулирующим и нейротоксикологическим свойствам алюминиевых адъювантов в вакцинах.

5. Выводы и направления будущих исследований

Убедившись на данных нашего исследования в выполнении восьми критериев Хилла для установления причинно-следственной связи (табл. 9), мы показали, что вакцины с алюминиевыми адъювантами могут быть важным этиологическим фактором роста заболеваемости РАС в западном мире. Мы также показали, что дети из стран с высокой распространенностью РАС, как оказалось, подвергаются гораздо более сильному воздействию Al из вакцин, особенно в двухмесячном возрасте. Кроме того, корреляция между распространенностью РАС и воздействием алюминиевых адъювантов оказалась самой высокой для возраста 3–4 месяцев. Следует отметить, что эти периоды (то есть первые четыре послеродовые месяца) совпадают с несколькими критическими этапами развития человеческого мозга и биоповеденческими переходами, которые, как известно, нарушаются при аутизме (то есть начало синаптогенеза, максимальная скорость роста гиппокампа [3], начало созревания миндалин [81] и развитие шаблонов мозговых волн и сна [82–83]).

Очевидно, мы не можем сделать определенные выводы о связи между алюминиевыми адъювантами и аутизмом на основе экологического исследования, такого как нынешнее, и, следовательно, достоверность наших результатов еще предстоит подтвердить. Исследование типа "случай-контроль" с подробным изучением записей о вакцинации и измерением получаемого организмом Al (например, в волосах, моче, крови) в группе больных аутизмом и в контрольной группе детей было бы первым шагом к этой цели. Тем не менее, учитывая, что научные доказательства, по-видимому, указывают на то, что безопасность вакцин не так гарантирована, как часто принимается, было бы нецелесообразно исключать педиатрические прививки из списка возможных причин неблагоприятных долгосрочных результатов развития нервной системы, в том числе и тех, которые связаны с аутизмом.

Таким образом, нами выдвинута гипотеза, которая, как мы надеемся, будет способствовать будущему исследованию в этой области. Оно должно быть проведено для того чтобы ответить на вопрос: могут ли вакцины быть в определенной степени ответственны за растущую заболеваемость аутизмом в развитых странах мира. Такое исследование должно рассмотреть следующее: (1) послеродовой период представляет очень чувствительный этап в развитии, в течение которого на физиологию нервной и иммунной системы можно влиять, и иногда эти изменения могут сохраниться навсегда [8–9, 118–119, 152–154]; (2) Al является нейротоксином и сильным иммунным адъювантом (табл. 1), следовательно, Al обладает биохимическими свойствами, необходимыми для того чтобы он мог вызвать неврологические и иммунные расстройства; и (3) аутизм — мультисистемное заболевание, характеризующееся дисфункциональным иммунитетом и нарушением функции мозга [17, 20, 22]. Так как текущие данные о безопасности воздействия Аl на младенцев и остальных детей являются неудовлетворительными и так как эта демографическая группа наиболее рискует возможными осложнениями после вакцинации, по-видимому, оправдана более тщательная оценка безопасности алюминиевых адъювантов по сравнению с имеющейся на сегодняшний день.

6. Конфликт интересов

Кристофер А. Шоу является учредителем и акционером "Ньюродин Корпорейшн Инк". Компания исследует механизмы и биомаркеры ранних стадий неврологических болезней у взрослых. Данная работа и все выраженные в ней мнения принадлежат исключительно авторам, а не каким-либо связанным с ними органам или организациям. Кристофер Шоу и Люсия Томленович выступают за более строгие доказательства, основанные на медицинском подходе к безопасности вакцин.

СОКРАЩЕНИЯ

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы хотели бы поблагодарить д-ра Джеймса Гарретта за его неоценимую помощь в статистическом анализе. Настоящая работа была поддержана Фондом Кэтлин Фокс и Фондом семьи Двоскин.

ССЫЛКИ

[1] M.V. Johnston, Brain & Development 17 (1995) 301–306.
[2] J.G. Dorea, R.C. Marques, Journal of Exposure Science & Environmental Epidemiology 20 (2010) 598–601.
[3] S. Avishai-Eliner, K.L. Brunson, C.A. Sandman, T.Z. Baram, Trends in Neurosciences 25 (2002) 518–524.
[4] Agency for toxic substances, disease registry (ATSDR), Toxicological profile for Aluminum. Atlanta, GA, http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp22.html
[5] W. Zheng, Journal of Toxicology. Clinical Toxicology 39 (2001) 711–719.
[6] L. Hewitson, B.J. Lopresti, C. Stott, N.S. Mason, J. Tomko, Acta Neurobiologiae Experimentalis 70 (2010) 147–164 (Wars).
[7] L. Hewitson, L.A. Houser, C. Stott, G. Sackett, J.L. Tomko, D. Atwood, L. Blue, E.R.White, Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 73 (2010) 1298–1313.
[8] M.A. Galic, S.J. Spencer, A. Mouihate, Q.J. Pittman, Integrative and Comparative Biology 49 (2009) 237–245.
[9] M.A. Galic, K. Riazi, J.G. Heida, A. Mouihate, N.M. Fournier, S.J. Spencer, L.E. Kalynchuk, G.C. Teskey, Q.J. Pittman, The Journal of Neuroscience 28 (2008) 6904–6913.
[10] N.R. Rose, Lupus 19 (2010) 354–358.
[11] K. Tsumiyama, Y. Miyazaki, S. Shiozawa, PloS One 4 (2009) e8382.
[12] Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Child & Adolescent Immunization Schedules for persons aged 0–6 years, 7–18 years, and “catch-up schedule” and Past Childhood Immunization Schedules,
http://www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/ child-schedule.htm#chgs.
[13] A surveillance community Network for Vaccine Preventable Infectious Diseases (EUVAC.NET), The United Kingdom Childhood Vaccination Schedule, as on 19th April 20, http://www.euvac.net/graphics/euvac/vaccination/unitedkingdom.html.
[14] L. Tomljenovic, C.A. Shaw, Current Medicinal Chemistry 18 (2011) 2630–2637.
[15] Food, Drug Administration (FDA), Workshop on Non-clinical Safety Evaluation of Preventative Vaccines: Recent Advances and Regulatory Considerations (2002), http://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/newsevents/ workshopsmeetingsconferences/transcriptsminutes/ucm054459.pdf.
[16] L. Tomljenovic, Journal of Alzheimer's Disease 23 (2011) 567–598.
[17] D.L. Vargas, C. Nascimbene, C. Krishnan, A.W. Zimmerman, C.A. Pardo, Annals of Neurology 57 (2005) 67–81.
[18] R.J. Kelleher III, M.F. Bear, Cell 135 (2008) 401–406.
[19] I. Rapin, R. Katzman, Annals of Neurology 43 (1998) 7–14.
[20] C.A. Pardo, D.L. Vargas, A.W. Zimmerman, International Review of Psychiatry 17 (2005) 485–495.
[21] K.S. Reddy, BMC Medical Genetics 6 (2005) 3.
[22] P. Ashwood, A. Enstrom, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto, R.L. Hansen, L.A. Croen, S. Ozonoff, I.N. Pessah, J. Van de Water, Journal of Neuroimmunology 204 (2008) 149–153.
[23] R.L. Blaylock, A. Strunecka, Current Medicinal Chemistry 16 (2009) 157–170.
[24] H.H. Cohly, A. Panja, International Review of Neurobiology 71 (2005) 317–341.
[25] P.A. Garay, A.K. McAllister, Front Synaptic Neuroscience 2 (2010) 136.
[26] V.K. Singh, R.P. Warren, J.D. Odell, W.L. Warren, P. Cole, Brain, Behavior, and Immunity 7 (1993) 97–103.
[27] J.R. Walton, Neurotoxicology 30 (2009) 182–193.
[28] N.J. Bishop, R. Morley, J.P. Day, A. Lucas, The New England Journal of Medicine 336 (1997) 1557–1561.
[29] C.A. Shaw, M.S. Petrik, Journal of Inorganic Biochemistry 103 (2009) 1555– 1562.
[30] A. Batista-Duharte, E.B. Lindblad, E. Oviedo-Orta, Toxicology Letters 203 (2011) 97–105.
[31] E. Israeli, N. Agmon-Levin, M. Blank, Y. Shoenfeld, Lupus 18 (2009) 1217–1225.
[32] Y. Shoenfeld, N. Agmon-Levin, Journal of Autoimmunity 36 (2011) 4–8.
[33] S.C. Eisenbarth, O.R. Colegio, W. O'Connor, F.S. Sutterwala, R.A. Flavell, Nature 453 (2008) 1122–1126.
[34] C. Exley, P. Siesjo, H. Eriksson, Trends in Immunology 31 (2010) 103–109.
[35] T.C. Eickhoff, M. Myers, Vaccine 20 (Suppl. 3) (2002) S1–S4.
[36] E. Miller, N. Andrews, P.Waight, H. Findlow, L. Ashton, A. England, E. Stanford, M. Matheson, J. Southern, E. Sheasby, D. Goldblatt, R. Borrow, ClinicAl and Vaccine Immunology 18 (2011) 367–372.
[37] T. Verstraeten, D. Descamps, M.P. David, T. Zahaf, K. Hardt, P. Izurieta, G. Dubin, T. Breuer, Vaccine 26 (2008) 6630–6638.
[38] S.M. Garland, M. Hernandez-Avila, C.M.Wheeler, G. Perez, D.M. Harper, S. Leodolter, G.W. Tang, D.G. Ferris, M. Steben, J. Bryan, F.J. Taddeo, R. Railkar, M.T. Esser, H.L. Sings,M.Nelson, J. Boslego, C. Sattler, E. Barr, L.A. Koutsky, The New England Journal of Medicine 356 (2007) 1928–1943.
[39] P.A. Offit, R.K. Jew, Pediatrics 112 (2003) 1394–1397.
[40] A. Seubert, E. Monaci, M. Pizza, D.T. O'Hagan, A. Wack, Journal of Immunology 180 (2008) 5402–5412.
[41] A.B. Hill, Proceedings of the Royal Society of Medicine 58 (1965) 295–300.
[42] U.S. Department of Education, 24th AnnuAl Report to Congress on the Implementation of the Individuals with Disabilities Education Act, Appendix A, Data Tables, Table 1–9, Age Group 6–21.
[43] U.S. Department of Education, 26th AnnuAl Report to Congress on the Implementation of the Individuals with Disabilities Education Act, Table 1–9, Age Group 6–21.
[44] U.S. Department of Education, 28th AnnuAl Report to Congress on the Implementation of the Individuals with Disabilities Education Act, Table 1–9, Age Groups 3–5 and 6– 21.
[45] The Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) Data Accountability Center, Data Tables for OSEP State Reported Data, Part B Child Count (2005), Table 1–3, Students ages 6 through 21 served under IDEA, Part B, by disability category and state, https://www.ideadata.org/arc_toc7.asp#partbCC.
[46] The Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) Data Accountability Center, Data Tables for OSEP State Reported Data, Part B Child Count, Table 1–7, Children and Students Served under IDEA, Part B, in the U.S. and Outlying Areas, by Age and Disability Category, 2005 https://www.ideadata.org/ arc_toc7.asp#partbCC.
[47] The Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) Data Accountability Center, Data Tables for OSEP State Reported Data, Part B Child Count, Table 1–3, Students Ages 6 through 21 Served under IDEA, Part B, by Disability Category and State, 2006 https://www.ideadata.org/arc_toc8.asp#partbCC.
[48] The Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) Data Accountability Center, Data Tables for OSEP State Reported Data, Part B Child Count, Table 1–7, Children and Students Served under IDEA, Part B, in the U.S. and Outlying Areas, by Age and Disability Category, 2006 https://www.ideadata.org/arc_toc8.asp#partbCC.
[49] The Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) Data Accountability Center, Data Tables for OSEP State Reported Data, Part B Child Count, Table 1–3, Students ages 6 through 21 served under IDEA, Part B, by disability category and state, 2007 https://www.ideadata.org/arc_toc9.asp#partbCC.
[50] The Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) Data Accountability Center, Data Tables for OSEP State Reported Data, Part B Child Count, Table 1–7, Children and students served under IDEA, Part B, in the U.S. and outlying areas, by age and disability category, 2007 https://www.ideadata.org/arc_toc9.asp#partbCC.
[51] The Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) Data Accountability Center, Data Tables for OSEP State Reported Data, Part B Child Count, Table 1–3, Students ages 6 through 21 served under IDEA, Part B, by disability category and state, 2008 https://www.ideadata.org/arc_toc10.asp#partbCC.
[52] The Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) Data Accountability Center, Data Tables for OSEP State Reported Data, Part B Child Count, Table 1–7, Children and Students Served under IDEA, Part B, in the U.S. and Outlying Areas, by Age and Disability Category, 2008 https://www.ideadata.org/arc_toc10.asp#partbCC.
[53] R.K. Gherardi,M. Coquet, P. Cherin, L. Belec, P.Moretto, P.A. Dreyfus, J.F. Pellissier, P. Chariot, F.J. Authier, Brain 124 (2001) 1821–1831.
[54] Public Health Agency of Canada, Immunization Schedules for Infants and Children, source: Canadian Immunization Guide, Seventh Edition, 2006 http://www.phacaspc. gc.ca/im/is-cv/.
[55] Australian Government Department of Health and Aging, National Immunisation Program (NIP) Schedule last modified 28th April, 2010 http://immunise.Health. gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/nips2.
[56] Swedish Institute for Infectious Disease Control (SMITTSKYDDSINSTITUTET), Barnvaccinationer ges enligt nedanstaende tabell, http://www.smittskyddsinstitutet.se/upload/amnesomraden/vaccin/vaccinationsschema.pdf.
[57] KTL NationAl Public Health Institute, Finish NationAl Vaccination Programme, http://www.ktl.fi/attachments/suomi/osastot/roko/roto/ finnish_vaccination_programme.pdf.
[58] A surveillance community Network for Vaccine Preventable Infectious Diseases (EUVAC.NET), The Icelandic childhood vaccination schedule as on October 19th 2007 http://www.euvac.net/graphics/euvac/vaccination/iceland.html.
[59] Wyeth Canada, Meningitec productmonograph Date of last approval, http://www. wyeth.ca/en/products/Product%20Monographs%20PDFs/Meningitec_PM.pdf.
[60] Bioport Corp. Anthrax Vaccine Adsorbed (Biothrax™), Revised January 31, 2002 http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/05n-0040-bkg0001.pdf.
[61] Merck&Co Inc., Recombivax HB productmonograph ApprovedMarch 23, 2009 http:// www.merck.ca/assets/en/pdf/products/RECOMBIVAX_HB-09_03-a_126922_E.pdf.
[62] GlaxoSmithKline, Hiberix product information Date of last amendment 9 April, 2009 http://www.gsk.com.au/resources.ashx/vaccineproductschilddataproinfo/ 232/FileName/D8AE2CF1E6ED5097F04CDB946BC28E69/PI_Hiberix.pdf.
[63] Centre for Infectious Diseases and Microbiology, What's new in pneumococcal disease-surveillance using conventional and molecular methods.
[64] Australian Advisory Board on Autism Spectrum Disorders, The prevalence of autism in Australia. Can it be established from existing data? Overview and Report, 2006 http://autismaus.com.au/uploads/pdfs/PrevAlenceReport.pdf.
[65] A. Morrow, P. De Wals, G. Petit, M. Guay, L.J. Erickson, The Canadian Journal of Infection Diseases Medical Microbiology 18 (2007) 121–127.
[66] P. De WAls, The Pediatric Infectious Disease Journal 23 (2004) S280–S284.
[67] E. Fombonne, R. Zakarian, A. Bennett, L. Meng, D. McLean-Heywood, Pediatrics 118 (2006) e139–e150.
[68] A surveillance community Network for Vaccine Preventable Infectious Diseases (EUVAC.NET), The Swedish Childhood Vaccination Schedule as of 20th April, 2010 http://www.euvac.net/graphics/euvac/vaccination/sweden.html.
[69] C. Gillberg,M. Cederlund, K. Lamberg, L. Zeijlon, Journal of Autismand DevelopmentAl Disorders 36 (2006) 429–435.
[70] A surveillance community Network for Vaccine Preventable Infectious Diseases (EUVAC.NET), The Finnish Childhood Vaccination Schedule as on 6 January 2011, http://www.euvac.net/graphics/euvac/vaccination/finland.html.
[71] M. Kielinen, S.L. Linna, I. Moilanen, European Child & Adolescent Psychiatry 9 (2000) 162–167.
[72] P. Magnusson, E. Saemundsen, Journal of Autism and DevelopmentAl Disorders 31 (2001) 153–163.
[73] M.D. Kogan, S.J. Blumberg, L.A. Schieve, C.A. Boyle, J.M. Perrin, R.M. Ghandour, G.K. Singh, B.B. Strickland, E. Trevathan, P.C. van Dyck, Pediatrics 124 (2009) 1395– 1403.
[74] S. Baron-Cohen, F.J. Scott, C. Allison, J.Williams, P. Bolton, F.E.Matthews, C. Brayne, The British Journal of Psychiatry 194 (2009) 500–509.
[75] U.K. Department of Health, Immunisation against infectious disease — “The Green Book”(2007), Part http://www.dh.gov.uk.
[76] Swedish Institute for Infectious Disease Control (SMITTSKYDDSINSTITUTET), The present and previous Swedish generAl vaccination program, http://www.smittskyddsinstitutet.se/in-english/activities/the-swedish-vaccinationprogram/ the-present-and-previous-swedish-generAl-vaccination-program/.
[77] http://www.smittskyddsinstitutet.se/in-english/activities/the-swedish-vaccinationprogram/ the-present-and-previous-swedish-generAl-vaccination-program/S. Iwarson, Vaccine 16 (Suppl.) (1998) S63–S64.
[78] P.H. WestfAll, S.S. Young, Resampling-Based Multiple Testing, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1993.
[79] S. Haddad, C. Restieri, K. Krishnan, Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 64 (2001) 453–464.
[80] R. van Reekum, D.L. Streiner, D.K. Conn, The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 13 (2001) 318–325.
[81] J. Rhawn, Neuropsychiatry, Neuropsychology, and Clinical Neuroscience, third ed Lippincott Williams & Wilkins, 1996 http://brainmind.com/ EmotionalBrainDevelopment4.html.
[82] M.R. Gunnar, L. Brodersen, K. Krueger, J. Rigatuso, Child Development 67 (1996) 877–889.
[83] R.J. Ellingson, J.F. Peters, Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 49 (1980) 112–124.
[84] H.O. Besedovsky, A. Rey, Handbook of Neurochemistry andMolecular Neurobiology, in: A. Lajtha, H.O. Besedovsky, A. Galoyan (Eds.), Springer, 2008, p. 495.
[85] S.W. Porges, The Neurobiology of Autism, in: M.L. Bauman, T.L. Kemper (Eds.), The Johns Hopkins University Press, Baltimore, Maryland, 2005, pp. 65–78.
[86] M.A. Polimeni, A.L. Richdale, A.J. Francis, Journal of Intellectual Disability Research 49 (2005) 260–268.
[87] R. Tuchman, I. Rapin, Lancet Neurology 1 (2002) 352–358.
[88] K. Ballaban-Gil, R. Tuchman, Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews 6 (2000) 300–308.
[89] N.W. Baylor, W. Egan, P. Richman, Vaccine 20 (Suppl. 3) (2002) S18–S23.
[90] Food and Drug Administration (FDA) Department of Health and Human Services, Aluminum in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition amendment, http://edocket.access.gpo.gov/cfr_2005/aprqtr/ pdf/21cfr201.323.pdf.
[91] M. Wang, J.T. Chen, D.Y. Ruan, Y.Z. Xu, Neuroscience 113 (2002) 411–419.
[92] M.M. Lopes, L.Q.A. Caldas, Toxicology Letters 205S (2011) S60–S179.
[93] Sanofi Pasteur MSD Limited, Revaxis, summary of Product Characteristics last updated, May 2008 http://www.medicines.org.uk/emc/document.aspx? documentid=15259.
[94] M. Couette, M.F. Boisse, P. Maison, P. Brugieres, P. Cesaro, X. Chevalier, R.K. Gherardi, A.C. Bachoud-Levi, F.J. Authier, Journal of Inorganic Biochemistry 103 (2009) 1571–1578.
[95] C. Exley, L. Swarbrick, R.K. Gherardi, F.J. Authier, Medical Hypotheses 72 (2009) 135–139.
[96] F.J. Authier, P. Cherin, A. Creange, B. Bonnotte, X. Ferrer, A. Abdelmoumni, D. Ranoux, J. Pelletier, D. Figarella-Branger, B. Granel, T.Maisonobe,M. Coquet, J.D. Degos, R.K. Gherardi, Brain 124 (2001) 974–983.
[97] M.S. Petrik,M.C.Wong, R.C. Tabata, R.F. Garry, C.A. Shaw, NeuromolecularMedicine 9 (2007) 83–100.
[98] K. Redhead, G.J. Quinlan, R.G. Das, J.M. Gutteridge, Pharmacology & Toxicology 70 (1992) 278–280.
[99] S. Iwarson, Vaccine 11 (Suppl. 1) (1993) S18–S20.
[100] S.A. Cowan, Eurosurveillance 10, 2005 http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle. aspx?ArticleId=2827.
[101] C.M. Gallagher, M.S. Goodman, Toxicological and Environmental Chemistry 90 (2008) 997–1008.
[102] C.M. Gallagher, M.S. Goodman, Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 73 (2010) 1665–1677.
[103] B.E. Eldred, A.J. Dean, T.M. McGuire, A.L. Nash, The Medical Journal of Australia 184 (2006) 170–175.
[104] R.A. Yokel, C.L. Hicks, R.L. Florence, Food and Chemical Toxicology 46 (2008) 2261–2266.
[105] R.A. Yokel, P.J. McNamara, Pharmacology & Toxicology 88 (2001) 159–167.
[106] GlaxoSmithKline, Boostrix product monograph, combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis (adsorbed) vaccine for booster vaccination date of approval October 21, 2009 http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/Boostrix_PM_20091021_EN. pdf.
[107] P.E. Makidon, A.U. Bielinska, S.S. Nigavekar, K.W. Janczak, J. Knowlton, A.J. Scott, N. Mank, Z. Cao, S. Rathinavelu, M.R. Beer, J.E. Wilkinson, L.P. Blanco, J.J. Landers, J.R. Baker Jr., PloS One 3 (2008) e2954.
[108] C. Exley, Aluminium and Medicine, Molecular and Supramolecular Bioinorganic Chemistry: Applications in Medical Sciences, in: A.L.R. Merce, J. Felcman, M.A.L. Recio (Eds.), Nova Science Publishers, Inc., New York, 2008, pp. 45–68.
[109] P.M. Egan, M.T. Belfast, J.A. Gimenez, R.D. Sitrin, R.J. Mancinelli, Vaccine 27 (2009) 3175–3180.
[110] S.L. Hem, Vaccine 20 (Suppl. 3) (2002) S40–S43.
[111] P. Ashwood, S. Wills, J. Van de Water, Journal of Leukocyte Biology 80 (2006) 1–15.
[112] B. Havik, S. Le Hellard, M. Rietschel, H. Lybaek, S. Djurovic, M. Mattheisen, T.W. Muhleisen, F. Degenhardt, L. Priebe, W. Maier, R. Breuer, T.G. Schulze, I. Agartz, I. Melle, T. Hansen, C.R. Bramham, M.M. Nothen, B. Stevens, T. Werge, O.A. Andreassen, S. Cichon, V.M. Steen, Biological Psychiatry 70 (2011) 35–42.
[113] P. Ashwood, J. Van de Water, Clinical & Developmental Immunology 11 (2004) 165–174.
[114] K.M. Lucin, T. Wyss-Coray, Neuron 64 (2009) 110–122.
[115] S. Potvin, E. Stip, A.A. Sepehry, A. Gendron, R. Bah, E. Kouassi, Biological Psychiatry 63 (2008) 801–808.
[116] A.D. Cohen, Y. Shoenfeld, Journal of Autoimmunity 9 (1996) 699–703.
[117] S.D. Bilbo, J.C. Biedenkapp, A. Der-Avakian, L.R. Watkins, J.W. Rudy, S.F. Maier, The Journal of Neuroscience 25 (2005) 8000–8009.
[118] G.W. Konat, B.E. Lally, A.A. Toth, A.K. Salm, Metabolic Brain Disease (2011), doi: 10.1007/s11011-011-9244-z.
[119] B. Stevens, N.J. Allen, L.E. Vazquez, G.R. Howell, K.S. Christopherson, N. Nouri, K.D. Micheva, A.K. Mehalow, A.D. Huberman, B. Stafford, A. Sher, A.M. Litke, J.D. Lambris, S.J. Smith, S.W. John, B.A. Barres, Cell 131 (2007) 1164–1178.
[120] L.M. Boulanger, Neuron Glia Biology 1 (2004) 283–289.
[121] C.J. Shatz, Neuron 64 (2009) 40–45.
[122] C.A. Goddard, D.A. Butts, C.J. Shatz, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (2007) 6828–6833.
[123] G.S. Huh, L.M. Boulanger, H. Du, P.A. Riquelme, T.M. Brotz, C.J. Shatz, Science 290 (2000) 2155–2159.
[124] R.A. Corriveau, G.S. Huh, C.J. Shatz, Neuron 21 (1998) 505–520.
[125] D.P. Schafer, B. Stevens, Biochemical Society Transactions 38 (2010) 476– 481.
[126] L.M. Boulanger, Neuron 64 (2009) 93–109.
[127] L. Fourgeaud, L.M. Boulanger, The European Journal of Neuroscience 32 (2010) 207–217.
[128] H.O. Besedovsky, A. del Rey, Neurochemical Research 36 (2010) 1–6.
[129] I.J. Elenkov, R.L. Wilder, G.P. Chrousos, E.S. Vizi, Pharmacological Reviews 52 (2000) 595–638.
[130] F. Eskandari, J.I. Webster, E.M. Sternberg, Arthritis Research & Therapy 5 (2003) 251–265.
[131] S. Rivest, Progress in Brain Research 181 (2010) 43–53.
[132] N.P. Turrin, S. Rivest, (Maywood), Experimental Biology and Medicine 229 (2004) 996–1006.
[133] A. del Rey, E. Roggero, A. Randolf, C.Mahuad, S.McCann, V. Rettori, H.O. Besedovsky, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (2006) 16039–16044.
[134] A. del Rey, C. Wolff, J. Wildmann, A. Randolf, A. Hahnel, H.O. Besedovsky, R.H. Straub, Arthritis and Rheumatism 58 (2008) 3090–3099.
[135] R.L. Wilder, Annual Review of Immunology 13 (1995) 307–338.
[136] C.A. Siegrist, R. Aspinall, Nature Reviews. Immunology 9 (2009) 185–194.
[137] C.A. Siegrist, Vaccine 19 (2001) 3331–3346.
[138] S.B. Dillon, S.G. Demuth, M.A. Schneider, C.B.Weston, C.S. Jones, J.F. Young,M. Scott, P.K. Bhatnaghar, S. LoCastro, N. Hanna, Vaccine 10 (1992) 309–318.
[139] X. Li,H. Zheng, Z. Zhang,M. Li, Z.Huang, H.J. Schluesener, Y. Li, S. Xu,Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 5 (2009) 473–479.
[140] S. Laye, P. Parnet, E. Goujon, R. Dantzer, Brain Research. Molecular Brain Research 27 (1994) 157–162.
[141]  B. Havik, H. Rokke, G. Dagyte, A.K. Stavrum, C.R. Bramham, V.M. Steen, Neuroscience 148 (2007) 925–936.
[142] C. Eroglu, B.A. Barres, Nature 468 (2010) 223–231.
[143] M.K. Belmonte, G. Allen, A. Beckel-Mitchener, L.M. Boulanger, R.A. Carper, S.J. Webb, The Journal of Neuroscience 24 (2004) 9228–9231.
[144] B. Zikopoulos, H. Barbas, The Journal of Neuroscience 30 (2010) 14595–14609.
[145] B. Platt, D.O. Carpenter, D. Busselberg, K.G. Reymann, G. Riedel, Experimental Neurology 134 (1995) 73–86.
[146] M. Wang, J.T. Chen, D.Y. Ruan, Y.Z. Xu, Brain Research 899 (2001) 193–200.
[147] A. Vojdani, A.W. Campbell, E. Anyanwu, A. Kashanian, K. Bock, E. Vojdani, Journal of Neuroimmunology 129 (2002) 168–177.
[148] W.A. Banks, A.J. Kastin, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 13 (1989) 47– 53.
[149] R.A. Yokel, Journal of Alzheimer's Disease 10 (2006) 223–253.
[150] G.J. Fournie, M. Mas, B. Cautain, M. Savignac, J.F. Subra, L. Pelletier, A. Saoudi, D. Lagrange, M. Calise, P. Druet, Journal of Autoimmunity 16 (2001) 319–326.
[151] B. Zinka, E. Rauch, A. Buettner, F. Rueff, R. Penning, Vaccine 24 (2006) 5779–5780.
[152] S.D. Bilbo, L.H. Levkoff, J.H.Mahoney, L.R.Watkins, J.W. Rudy, S.F. Maier, Behavioral Neuroscience 119 (2005) 93–301.
[153] S.D. Bilbo, N.J. Newsum, D.B. Sprunger, L.R. Watkins, J.W. Rudy, S.F. Maier, Brain, Behavior, and Immunity 21 (2007) 332–342.
[154] H. Hagberg, C. Mallard, Current Opinion in Neurology 18 (2005) 117–123.
[155] A. Lerner, Annals of the New York Academy of Sciences 1107 (2007) 329–345.
[156] I.J. Elenkov, G.P. Chrousos, Trends in Endocrinology and Metabolism 10 (1999) 359–368.
[157] R.K. Gherardi, Revista de Neurologia 159 (2003) 162–164 (Paris).
[158] A. Skowera, A. Cleare, D. Blair, L. Bevis, S.C. Wessely, M. Peakman, Clinical and Experimental Immunology 135 (2004) 294–302.
[159] G. Broderick, A. Kreitz, J. Fuite, M.A. Fletcher, S.D. Vernon,N. Klimas, Brain, Behavior, and Immunity 25 (2010) 302–313.
[160] S. Gupta, S. Aggarwal, B. Rashanravan, T. Lee, Journal of Neuroimmunology 85 (1998) 106–109.
[161] P. Ashwood, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto, R. Hansen, I.N. Pessah, J. Van de Water, Brain, Behavior, and Immunity 25 (2011) 840–849.
[162] V.K. Singh, Journal of Neuroimmunology 66 (1996) 143–145.
[163] C.A.Molloy, A.L.Morrow, J.Meinzen-Derr, K. Schleifer, K. Dienger, P.Manning-Courtney, M. Altaye, M.Wills-Karp, Journal of Neuroimmunology 172 (2006) 198–205.
[164] S. Jha, S.Y. Srivastava, W.J. Brickey, H. Iocca, A. Toews, J.P.Morrison, V.S. Chen, D. Gris, G.K. Matsushima, J.P. Ting, The Journal of Neuroscience 30 (2010) 15811–15820.
[165] D. Gris, Z. Ye, H.A. Iocca, H. Wen, R.R. Craven, P. Gris, M. Huang, M. Schneider, S.D. Miller, J.P. Ting, Journal of Immunology 185 (2010) 974–981.
[166] H. Wen, D. Gris, Y. Lei, S. Jha, L. Zhang, M.T. Huang, W.J. Brickey, J.P. Ting, Nature Immunology 12 (2011) 408–415.
[167] C. Bauer, P.Duewell, C.Mayer, H.A. Lehr, K.A. Fitzgerald, M.Dauer, J. Tschopp, S. Endres, E. Latz, M. Schnurr, Gut 59 (2010) 1192–1199.
[168] M. Aringer, J.S. Smolen, Lupus 13 (2004) 344–347.
[169] A. Sabry, H. Sheashaa, A. El-Husseini, K. Mahmoud, K.F. Eldahshan, S.K. George, E. Abdel-Khalek, E.M. El-Shafey, H. Abo-Zenah, Cytokine 35 (2006) 148–153.
[170] J.M. Brewer, Immunology Letters 102 (2006) 10–15.
[171] H. HogenEsch, Vaccine 20 (Suppl. 3) (2002) S34–S39.
[172] H. Li, S. Nookala, F. Re, Journal of Immunology 178 (2007) 5271–5276.
[173] K.M. Smith, P. Garside, R.C. McNeil, J.M. Brewer, Vaccine 24 (2006) 3035– 3043.
[174] H.L. Davis, R. Weeratna, T.J. Waldschmidt, L. Tygrett, J. Schorr, A.M. Krieg, Journal of Immunology 160 (1998) 870–876.
[175] C.L. Brazolot Millan, R.Weeratna, A.M. Krieg, C.A. Siegrist, H.L. Davis, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (1998) 15553–15558.
[176] I. Sutton, R. Lahoria, I.L. Tan, P. Clouston, M.H. Barnett, Multiple Sclerosis 15 (2009) 116–119.
[177] J.B. Classen, The New Zealand Medical Journal 109 (1996) 195.
[178] GlaxoSmithKline, Engerix-B product monograph, July 2010 http://us.gsk.com/ products/assets/us_engerixb.pdf.
[179] G. Delong, Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 74 (2011) 903–916.
[180] C.J. Newschaffer, M.D. Falb, J.G. Gurney, Pediatrics 115 (2005) e277–e282.
[181] J.G. Gurney, M.S. Fritz, K.K. Ness, P. Sievers, C.J. Newschaffer, E.G. Shapiro, Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 157 (2003) 622–627.
[182] H. Yazbak, Journal of American Physical Surgery 8 (2003) 103–107.
[183] J.R. Walton, Neurotoxicology 30 (2009) 1059–1069.
[184] N.C. Bowdler, D.S. Beasley, E.C. Fritze, A.M. Goulette, J.D. Hatton, J. Hession, D.L. Ostman, D.J. Rugg, C.J. Schmittdiel, Pharmacology Biochemistry and Behavior 10 (1979) 505–512.
[185] J.A. Flendrig, H. Kruis, H.A. Das, Proceedings of the EuropeanDialysis and Transplant Association 13 (1976) 355–368.
[186] S.V. Verstraeten, M.S. Golub, C.L. Keen, P.I. Oteiza, Archives of Biochemistry and Biophysics 344 (1997) 289–294.
[187] L. Shi, S.H. Fatemi, R.W. Sidwell, P.H. Patterson, The Journal of Neuroscience 23 (2003) 297–302.
[188] L. Shi, S.E. Smith, N. Malkova, D. Tse, Y. Su, P.H. Patterson, Brain, Behavior, and Immunity 23 (2009) 116–123.
[189] S.H. Fatemi, T.J. Reutiman, T.D. Folsom, H. Huang, K. Oishi, S. Mori, D.F. Smee, D.A. Pearce, C. Winter, R. Sohr, G. Juckel, Schizophrenia Research 99 (2008) 56–70.