Оригинал здесь

АБСТРАКТ

В США сейчас повсеместно рекомендуется вакцинация от гриппа в любом триместре беременности. Мы выполнили критический обзор политики вакцинации от гриппа Совещательного комитета по иммунизационной практике (ACIP) при Центре контроля заболеваний (CDC), а также источников, на которые ссылались авторы рекомендаций.

Источники, используемые Совещательным комитетом, и современная литература указывают, что заболевание гриппом редко представляет собой угрозу здоровой беременности. Не существует убедительных доказательств эффективности вакцинации от гриппа во время беременности. Исследований, адекватно оценивавших риск такой вакцинации во время беременности, не проводилось, равно как и не было испытания безопасности на животных. Тимеросал, консервант на основе ртути, присутствующий в большинстве инактивированных форм вакцины, связан с неврологическими нарушениями развития человека, включая аутизм, а также оказывает широкий спектр токсических эффектов на репродуктивную сферу у животных, включая тератогенный и мутагенные эффекты, а также гибель плода. Тимеросал классифицируется и как человеческий тератоген.

Рекомендации Совещательного комитета по всеобщей вакцинации от гриппа во время беременности неразумны, не имеют научного обоснования и должны быть отозваны. Использование тимеросала во время беременности должно быть противопоказано.

28 мая 2004 г. Совещательный комитет по иммунизационной практике (ACIP) и Центр контроля и профилактики заболеваний (CDC) опубликовали в своем ежегодном отчете текущие рекомендации по профилактике гриппа (1). Рекомендация вакцинировать всех беременных женщин независимо от срока беременности была наиболее агрессивным изменением в серии рекоменаций, начавшейся в 1995 г. До этого времени вакцинация от гриппа рекомендовалась лишь женщинам с фоновыми заболеваниями. Эта последняя рекомендация Совещательного комитета была быстро одобрена Американской коллегией акушеров и гинекологов (ACOG) и Американской академией педиатрии (AAP) (2,3).

Эта работа представляет собой критический анализ последних рекомендаций Совещательного комитета, обзор приведенных в их поддержку клинических исследований, и оценку соотношения пользы и риска применения инактивированной вакцины от гриппа во время беременности.

ВАКЦИНА ОТ ГРИППА

В настоящее время существуют два класса вакцин от гриппа — инактивированные и живые ослабленные. В обоих классах вакцин вирусы выращиваются на тканях оплодотворенного куриного яйца, и следовательно, вакцины содержат белок куриного яйца.

Вакцина, содержащая живой ослабленный вирус гриппа, противопоказана при беременности. Медицинским работникам следует соблюдать осторожность во избежание случайной вакцинации беременной женщины этой вакциной, а также помнить о том, что в клинических испытаниях были случаи передачи вакцинных вирусов лицам, находившимся в близком контакте с привитыми (4).

Инактивированная вакцина доступна в двух формах: препарат очищенного поверхностного антигена и вакцина с расщепленным вирусом (Subviron, в котором для расщепления вируса используется неионный сурфактант). Вирусы инактивируются несколькими методами, и для обеспечения стерильности добавляются антибиотики. Вакцина с расщепленным вирусом проходит дальнейшую химическую очистку и консервируется в изотоническом физрастворе с фосфатным буфером.

В табл. 1 приведены вакцины от гриппа, доступные в США для сезона 2005—2006 гг. Большинство инактивированных вакцин содержат тимеросал, ртутьсодержащий компонент (49,6% молекулярной массы приходится на ртуть), который в процессе обмена быстро превращается в этилртуть. Вакцины от гриппа обычно содержат тимеросал в качестве консерванта, в количестве 0,01%, что эквивалентно 25 мкг ртути на дозу 0,5 мл. Доступны две разновидности вакцины "без консервантов" в индивидуальной упаковке. Одна из них производится без применения тимеросала (Fluzone, производство "Санофи-Авентис"). В другой тимеросал удаляется в конце производственного процесса (Fluarix, производство "Глаксо Смит Кляйн"). Почти все вакцины от гриппа, полученные беременными женщинами в сезон 2005—2006 гг., содержали тимеросал в концентрации консерванта.

ГРИПП ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Грипп обычно проявляется общими симптомами (лихорадка, мышечные боли, недомогание, головные боли, слабость) и симптомами со стороны верхних дыхательных путей (кашель, боль в горле, ринит). Заболевания, вызванные вирусом гриппа, клинически неотличимы от заболеваний, вызванных рядом других вирусных или бактериальных патогенов. Точный диагноз невозможен без лабораторных анализов (вирусная культура, экспресс-тест на антиген, полимеразная цепная реакция или иммунофлуоресцентный тест). Широко используемый диагностический экспресс-тест не обладает такой высокой чувствительностью и специфичностью, как другие тесты, более дорогостоящие и требующие больших временных затрат.

Вирус передается главным образом по воздуху и через непосредственный контакт с зараженным. Инкубационный период невелик (около двух дней), симптомы начинаются внезапно, общая продолжительность редко превышает неделю. Осложнения возможны в любом возрасте и включают пневмонию, бронхит, синусит, редко — энцефалит, поперечный миелит, синдром Рея, миокардит или перикардит. Более 90% летальных исходов, связанных с гриппом, случаются среди престарелых пациентов (1).

В своих последних рекомендациях Совещательный комитет ссылается лишь на две научные работы для обоснования утверждения, что во время беременности грипп более опасен, нежели в любое другое время. Британское исследование сравнивает последствия для матерей и новорожденных на основании наблюдения за женщинами, заразившихся гриппом во время второго и третьего триместров беременности, и контрольной группой неинфицированных беременных (5). Из 1659 наблюдаемых беременных только 11% имели серологическое подтверждение инфекции, и ни у кого не обнаружилось специфического иммуноглобулина М (IgM) к гриппу А. Также в осложненных гриппом беременностях не обнаружилось признаков трансплацентарной передачи вируса гриппа или образования аутоиммунных антител. Инфицирование гриппом не оказало значительного влияния на исход родов, здоровье новорожденных и состояние матерей.

Табл. 1 Вакцины от гриппа, доступные в США для беременных, сезон 2005—2006 гг.

*Не содержащая тимеросала форма выпуска, доступна в двух дозировках: 0,5 мл (с 36 месяцев) и 0,25 мл (с 6–35 месяцев)

Авторы утверждают, что "осложнения" гриппа у беременных женщин происходят чаще, чем у контрольной группы (106/181 против 73/180; Р<0.001), однако, ни по одному конкретному осложнению не обнаружено статистически значимой разницы. Многие из перечисленных осложнений, такие как боль в груди или "прием лекарств", больше похожи на субъективные жалобы, нежели на специфические диагнозы, а некоторые из этих симптомов могли относиться к сопутствующим состояниям, не обнаруженным авторами.

В группе беременных был зарегистрирован лишь один случай пневмонии, нечастого, но серьезного осложнения гриппа, остальные "осложнения" не обладали достаточной биологической вероятностью. После исключения таких неспецифических осложнений, принципиальной разницы между двумя группами не оказалось. Несмотря на то, что в поддержку агрессивной политики профилактики гриппа Совещательного комитета приводились британские исследования, эти исследования не повлияли на вакцинацию в Соединенном Королевстве, где в настоящее время вакцинируются от гриппа во время беременности только женщины с серьезными фоновыми заболеваниями (6).

Во втором исследовании, цитируемом в поддержку политики Совещательного комитета, авторы, Neuzil et al., сообщают, что в штате Теннесси среди клиентов государственной программы медицинской помощи "Медикэйд" (Medicaid) беременные женщины, особенно в третьем триместре беременности, чаще оказывались госпитализированными в сезон гриппа, по сравнению с небеременными и уже родившими женщинами (7).

Случаев госпитализации было немного, от 3,1 на 10 000 женщин в месяц в первом триместре до 10,5 до 10 000 в третьем триместре. В исследовании не рассматриваются конкретные осложнения гриппа при беременности, включая летальность. Значение результатов этого исследования заметно ограничивается следующими факторами:

• Известно, что контингент клиентов государственной программы медицинской помощи отличается большей частотой фоновых заболеваний и реже получает адекватную амбулаторную медицинскую помощь. Эти пациенты обращаются в службу скорой помощи, как правило, на более серьезных стадиях заболевания, и поэтому чаще попадают в больницы.
• Число случаев госпитализации включало и госпитализацию для родов, следовательно, оно завышено.
• Грипп не подтверждался лабораторными анализами и не дифференцировался от других инфекций.
• Показания для госпитализации не выражались количественно и включали широкий спектр кодов МКБ–8 и МКБ–9.
• Кроме собственно факта поступления в госпиталь, не рассматривались различия в заболеваемости или смертности в двух группах.

Очевидно, что ни то, ни другое исследование не показывает, что заболевание гриппом во время беременности более серьезно, нежели в любое другое время.

Другое недавнее исследование, которое не было включено Совещательным комитетом в список рассматриваемой литературы, подтверждает, что заболевания гриппом во время беременности не были серьезными (8). Это исследование рассматривало группу из 49 585 беременных женщин, наблюдающихся в организации медицинского обеспечения "Кайзер Перманент" (Kaiser Permanente) Северной Калифорнии. Заболеваемость гриппом составляла 1,8 на 10 000. В течение пяти сезонов гриппа подряд зарегистрировано лишь девять случаев госпитализации по поводу пневмонии, меньше чем два случая в сезон. Все женщины полностью выздоровели. Неудивительно, что статистика случаев госпитализации организации медицинского обеспечения оказалась существенно ниже, чем у клиентов "Медикейд" в исследовании Neuzil et al. (7) Лабораторные анализы с целью идентификации вируса не проводились, поэтому возможно, что не все женщины болели именно гриппом. Лишь 4,7% всех беременных обращались в клинику амбулаторно по поводу гриппоподобного заболевания. Это меньше, чем цитируемые Центром контроля заболеваний 5–20% заболеваемости гриппом среди всего населения (9). Наконец, статистика госпитализации по поводу пневмонии новорожденных, родившихся у этих женщин, составила лишь 0,35%.

Совещательный комитет утверждает, что во время пандемий гриппа прошлых лет случалось "множество смертельных случаев" среди беременных женщин. Однако цитируемая литература противоречит этому утверждению. Во время пандемии азиатского гриппа 1957—58 гг., согласно исследованию Университета Джона Хопкинса, 55,6% (373/671) беременных женщин имело симптомы "гриппа", между тем, как 83,6% обнаруживало заметный уровень антител к вирусу гриппа, что предполагает, что даже среди беременных неимущего класса многие имели эффективно действующую иммунную систему и переносили инфекцию субклинически (10). Во время этой пандемии не обнаружено статистически значимых различий в исходе болезни для беременных и их детей по сравнению с остальным населением, и авторы заключают, что и по сравнению с любым из четырех предшествовавших пандемии лет этих различий не было.

Исследование, рассматривавшее особенности течения гриппа у беременных во время пандемии 1918—1919 гг., обнаружило, что "нельзя заключить, что заболеваемость гриппом среди беременных выше, чем среди небеременных..." (11) Смертельные случаи отмечались лишь в случаях, осложненных пневмонией — антибиотики, легко излечивающие это состояние сегодня, в то время были еще недоступны. Среди 672 случаев неосложненного гриппа смертельных случаев не было. Процент прерывания беременности при неосложненном гриппе (26%) ненамного превышал таковой при обычных обстоятельствах в 1918 г. Даже при смертельных исходах беременность прерывалась лишь в 38% случаев, что свидетельствует о стойкости развивающегося плода к внешним воздействиям.

Эти данные убедительно доказывают, что даже почти сто лет назад, во времена, когда уровень гигиены и медицинского обслуживания ни в какое сравнение не шел с нынешним, даже глобальные пандемии испанского и азиатского гриппа не угрожали беременности. Эти же исследования поддерживают широко распространенное мнение, что беременность не является состоянием ослабленного иммунитета.

ЭФФЕКТИВНА ЛИ ВАКЦИНАЦИЯ ОТ ГРИППА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Из отчетов Совещательного комитета следует, что влияние вакцинации от гриппа при беременности едва заметно.

Исследователи отмечают, что вакцинацией каждой тысячи женщин можно добиться предотвращения в среднем одного или двух случаев госпитализации.

Эта оценка также противоречит данным современной литературы. Крупномасштабное исследование под руководством Black в организации медицинского обеспечения "Кайзер Перманент" в Северной Калифорнии, проведенное совместно с рабочей группой по вопросам безопасности вакцинации Datalink, куда входил ряд экспертов из Центра контроля заболеваний и других учреждений, рассматривает влияние вакцинации от гриппа в период беременности и риск гриппоподобных заболеваний у матерей и их новорожденных (8). Обзор включает информацию о 49 585 беременных женщинах и 48 639 живых новорожденных, наблюдавшихся в периоды с ноября по февраль с 1997 по 2002 гг. включительно.

Статистически значимой разницы в заболеваемости вакцинированных и невакцинированных женщин и их новорожденных не обнаружилось (4,5/10000 против 4,4/10000). Вакцинация также не оказала влияния на заболеваемость женщин, страдающих астмой (3,7/10000 против 4,1/10000), которых Центр контроля заболеваний постоянно упоминает в качестве группы особого риска развития осложнений гриппа.

Табл. 2 Данные Центра контроля заболеваний об эффективности вакцинации от гриппа

*пробы тестировались совместно лабораториями ВОЗ и Национальной системы мониторинга респираторных и кишечных заболеваний (NREVSS)

** совпадение антигенов лабораторных проб с антигенами, использованными в вакцинах сезона

*** вероятность того, что возбудитель гриппоподобного заболевания соответствовал антигену вакцины

Исследование, опубликованное Munoz et al., также не смогло продемонстрировать эффективность вакцинации от гриппа во время беременности в течение пяти сезонов (1998—2003 гг.) (12). Заболеваемость инфекциями верхних дыхательных путей не отличалась значительно между группами вакцинированных (n = 225) и невакцинированных (n = 826) женщин (4,4% против 2,4%; P = 0,2). Парадоксально, но авторы обнаружили, что вакцинированные женщины попадали в больницу с гриппоподобными заболеваниями в четыре раза чаще, чем невакцинированные (2,8% против 0,7%; Р = 0,04); аналогичное наблюдение имело место и в исследовании Neuzil et al. (2,2% против 0,7%, ОШ 1,2) (7). Эти наблюдения не только оспаривают эффективность вакцины, но и вызывают беспокойство, не увеличивает ли вакцинация риск гриппоподобных инфекций.

Анализ этих исследований напоминает о том, что социоэкономические факторы часто не учитываются при оценке заболеваемости и смертности от гриппа, а они могут иметь первостепенное значение для оценки соотношения "польза–риск" вакцинации во время беременности.

СТАТИСТИКА ГРИППА ЦЕНТРА КОНТРОЛЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В целом, большинство симптомов "гриппа" вызывается не вирусом гриппа, а рядом других вирусов, бактерий, иных возбудителей или даже не связанными с инфекцией факторами. Согласно данным Центра контроля заболеваний, лишь 20% случаев гриппоподобных заболеваний приходится собственно на грипп (13). Если это так, то вакцинацией от гриппа можно предотвратить не более 20% всех случаев гриппоподобных заболеваний, и то лишь при идеальном совпадении вакцинного штамма с циркулирующим вирусом. Более того, даже идеальное совпадение антигенов не гарантирует адекватного титра антител, а антитела не гарантируют защиты от болезни (14).

В табл. 2 приводятся лабораторные данные, предоставленные Центром контроля заболеваний относительно последних пяти сезонов гриппа (1, 41–8). В среднем, лишь в 12,5% случаев лабораторных анализов обнаруживался вирус гриппа.

Поскольку штаммов вируса гриппа существует множество, а в одну вакцину может входить всего три антигена, идеальное совпадение предсказать невозможно. По данным Центра контроля заболеваний, средний процент совпадения штаммов за последние пять сезонов гриппа — всего лишь 11,1% (1, 51–9) (см. табл. 2). Если учесть одновременно и вероятность совпадения антигенов и вероятность лабораторного подтверждения гриппа, средняя оценка эффективности вакцинации опускается до ничтожных 7,2%.

Центр контроля заболеваний и средства массовой информации часто заявляют о 36 000 смертей ежегодно, связанных с гриппом. Обзор данных по смертности Национального бюро статистики при Центре контроля заболеваний (NVSS) обнаруживает, что приведенная цифра грубо завышена (2). Национальное бюро статистики приводит предварительные данные по смертности, в которых отдельно регистрирует смертельные случаи, связанные с гриппом, и смертельные случаи, связанные с пневмонией.

Табл. 3 Ежегодная смертность от гриппа

*J10 = вирус обнаружен

** J11 = вирус не обнаружен

Источник: Национальное бюро статистики (National Vital Statistics System)

А в окончательном отчете случаи смерти от гриппа оказываются соединенными с куда более частыми случаями смерти от пневмонии, и суммарная цифра представлена как смертность "от гриппа". Таким образом, статистику смертности в сезон гриппа щедро пополняли случаи смерти от пневмонии из-за иммуносупрессии, СПИДа, истощения и ряда других осложняющих любую болезнь состояний. Смертность, связанная именно с гриппом, в период с 1997 по 2002 г колебалась от 257 до 1765 в год (см. табл. 3). Эти цифры, в свою очередь, завышены из-за сложения случаев лабораторно подтвержденного гриппа со случаями без лабораторного подтверждения. За рассматриваемый период число смертей от подтвержденного гриппа не превосходило 100 случаев в год. Среди женщин репродуктивного возраста случаи смерти происходили редко, примерно 1 в год.

БЕЗОПАСНА ЛИ ВАКЦИНАЦИЯ ОТ ГРИППА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ?

Ввиду того, что преимуществ вакцинации от гриппа беременных, похоже, не обнаруживается, недопустим даже малейший риск процедуры для прививаемых и их детей, даже теоретически.

Согласно документам Совещательного комитета, безопасность вакцинации от гриппа во время беременности определялась таким образом: "Одно исследование >2000 беременных женщин, вакцинированных от гриппа, продемонстрировало отсутствие негативных событий, связанных с вакцинацией, у плода" (1).

Это единственное исследование безопасности, выполненное Heinonen et al., на самом деле имеет очень отдаленное отношение к безопасности вакцинации от гриппа. Обсуждаемые последствия вакцинации были строго ограничены злокачественными опухолями, главным образом, после вакцинации от полиомиелита во время беременности (31).

Данные, полученные в ходе этого исследования, важны и вызывают беспокойство. Из 18 242 женщин, получивших инактивированную полиовакцину (ИПВ):

• Число злокачественных опухолей у детей вакцинированных возраста 1 года почти в два раза превышало таковое у детей невакцинированных женщин из контрольной группы (7,6 против 3,9 на 10000; Р < 0,05).
• Число случаев опухолей нервной ткани среди привитых ИПВ оказалось в 13 раз выше такового у невакцинированных (3,9 против 0,3 на 10000; Р < 0,01).

Выводы исследования очевидны:

Приведенные данные свидетельствуют о том, что вакцинация убитой полиовакциной беременных матерей [sic] была связана с развитием злокачественных образований и опухолей, особенно в нервной ткани, у детей, рожденных между 1959 и 1966 гг.

К последствиям вакцинации от гриппа в этой публикации имело отношение лишь одно предложение:

Среди детей, рожденных у 2291 матерей, вакцинированных во время беременности убитой вакциной от гриппа, у одного ребенка развилась астроцитома спинного мозга.

Такой узкий диапазон рассматриваемых побочных эффектов и такой короткий период педиатрического наблюдения (1 год) сильно ограничивают вклад данного исследования в изучаемый сложный вопрос безопасности вакцинации от гриппа.

Табл. 4 Содержание ртути в вакцине от гриппа в сравнении с предельно допустимой дневной дозой по данным Агентства по охране окружающей среды (EPA)

* рассчитано на основании предельно допустимой дневной дозы по данным EPA — 0.1 мкг/кг/день

** рассчитано на основании приблизительно известного максимального преимущественного накопления ртути в пуповинной крови 4:1

Незлокачественные побочные эффекты, включая ущерб плоду, в исследовании не учитывались, и пожизненный риск развития злокачественных образований не подсчитывался.

Вопреки утверждению Совещательного комитета, данное исследование не оценивает адекватным образом безопасность вакцинации от гриппа во время беременности. Оно лишь вызывает серьезное беспокойство по поводу безопасности вакцины от полиомиелита, ее связи с онкологическими заболеваниями и предвзятости Совещательного комитета. Данные этого исследования также подтверждают необходимость тщательного контроля за любыми лекарствами, прописываемыми беременным женщинам в период повышенной чувствительности плода к внешним воздействиям.

Кроме того, комиссия по оценке безопасности иммунизации Института медицины недавно опровергла достоверность этого исследования на основании обзора возможной связи между заражением полиовакцин вирусом SV40 и раком, заключив:

Поскольку эти эпидемиологические исследования существенно ущербны, комитет в данном отчете постановил, что представленных доказательств недостаточно для вывода о том, вызвала ли зараженная полиовакцина рак (32).

Странно, что Совещательный комитет цитирует это исследование в поддержку безопасности вакцинации от гриппа, тогда как Институт медицины отвергает его результаты из-за ущербного дизайна исследования. Рецензируемых публикаций о безопасности вакцинации от гриппа вообще немного, и еще меньше их по вопросу вакцинации от гриппа во время беременности. Из двух наиболее часто цитируемых исследований беременных первое, выполненное Sumaya и Gibbs, рассматривает последствия лишь у 56 женщин и не оценивает состояние детей помимо непосредственного периода новорожденности (33). Второе исследование, опубликованное Deinard и Ogburn, охватывает 189 вакцинированных беременных и наблюдение за их новорожденными лишь в течение 6–8 недель (34). То, что оба эти исследования не показали никаких побочных эффектов, неудивительно — они слишком маломасштабны, чтобы обнаружить редкие врожденные пороки или другие негативные последствия. Из-за слишком короткого периода наблюдения за новорожденными оба исследования грубо неадекватны как метод оценки осложнений, включая неврологические расстройства.

Более позднее исследование Munoz et al. служит примером весьма распространенного явления, когда дизайн исследования не позволяет доказать его же выводы (12). Это ретроспективное исследование рассматривает данные большой клиники в Хьюстоне, штат Техас, о пяти сезонах гриппа подряд (1998—2003 гг.). Только 252 беременные получили прививку от гриппа. Авторы исследования заключают: "В течение 42 дней после вакцинации не обнаружено серьезных побочных эффектов и между группами [вакцинированных и невакцинированных] не обнаружено различий в исходе беременности".

Поскольку в исследуемую группу были включены лишь новорожденные, появившиеся в клинике хотя бы один раз, случаи внутриутробной гибели плода и погибшие в период новорожденности дети в это число не попали. У вакцинированных женщин чаще наблюдались ненормальные результаты теста на переносимость глюкозы (8% против 4,5%; Р = 0,05), гестационный диабет (2,2% против 1,7%; Р = 0,6), и преэклампсия (4,8% против 3,9%; Р = 0,6), а также существенно чаще регистрировались эпизоды повышенного артериального давления (6,7% против 2,9%; Р < 0,01). Такие неожиданные открытия у вакцинированных женщин, возможно, не случайны. Тимеросалсодержащие вакцины были связаны с диабетом у других групп пациентов (35). Контакт с ртутью также имеет связь с повышенным давлением (36).

Авторы заключают, что "вакцинация от гриппа, выполненная во втором и третьем триместрах беременности, оказалась безопасной для исследуемой группы". Однако сами авторы недвусмысленно уточняют, что оценка безопасности носит ограниченный характер и не является целью исследования: "Оценка редких или отсроченных побочных эффектов вакцинации не входила в задачу данного исследования". Это исследование не оценивает адекватно безопасность вакцинации и не оправдывает рекомендации вакцинации от гриппа в первом триместре беременности.

ТИМЕРОСАЛ, НЕБЕЗОПАСНЫЙ КОНСЕРВАНТ

Большинство вакцин от гриппа, применяемых в США в сезон гриппа 2005—2006 гг., содержали тимеросал. В конце 1980-х гг. начало увеличиваться число детских прививок, вакцины для которых тоже, в большинстве своем, содержали тимеросал.

Из-за растущего беспокойства о том, что суммарное количество ртути может превысить максимально допустимые пределы, Американской академией педиатрии и Службой общественного здравоохранения при поддержке Американской академии семейных врачей 7 июля 1999 г. было сделано совместное заявление. Оно содержало рекомендацию поставить целью полное исключение тимеросала из вакцин, применяемых для детей, "как можно скорее" (37). В своих рекомендациях по гриппу Совещательный комитет уверенно утверждает, что "не удалось обнаружить научных доказательств того, что тимеросал в вакцинах ведет к серьезным побочным эффектам". Не настаивая на использовании вакцин от гриппа без тимеросала для беременных женщин и маленьких детей, последние рекомендации Совещательного комитета приведут к еще более частым контактам с ртутью самых чувствительных к подобным воздействиям реципиентов.

Поскольку в анализе соотношения польза-риск вакцинации от гриппа во время беременности невозможно обойтись без потенциального влияния контакта с ртутью в самый уязвимый пренатальный период, целесообразен будет краткий обзор информации о тимеросале.

Тимеросал — это соединение тиосалицилата этилртути, который быстро расщепляется до этилртути, алкилртутного радикала с короткой цепочкой. Также известно, что этилртуть распадается до неорганической ртути (38). Таким образом, к рассматриваемому вопросу имеют отношение данные исследований о токсичности тимеросала, этилртути и неорганической ртути.

В данный момент не существует федеральных норм предельно допустимой дозы этилртути, вводимой парентерально, однако у Агентства по охране окружающей среды есть нормы для оральных доз метилртути, гораздо лучше изученной. На сегодняшний день предельная дневная доза метилртути, согласно нормам Агентства, составляет 0,1 мкг/кг/день. Оба соединения ртути имеют похожую структуру — короткие цепочки алкилов (органических соединений) ртути, легко проникающие сквозь двухслойную липидную оболочку клеток, включая клетки плаценты и мозга (39, 40).

Большинство вакцин от гриппа для взрослых содержат эквивалент 25 мкг ртути на дозу (см. табл. 1). Беременная женщина среднего веса, получающая вакцину от гриппа, получает дозу органической ртути, превышающую предельно допустимую Агентством в 3,5 раза (см. табл. 4). Плод при этом может получить дозу ртути, еще более превышающую предельно допустимую Агентством. Более того, обнаружено, что концентрация ртути в крови плода в 4,3 раза превышает таковую у матери (41). В тканях плода этилртуть накапливается в бóльших пропорциях, по сравнению с тканями матери, особенно в центральной нервной системе (42). Учитывая, что в 7,8–15,7% случаев в США обнаруживается повышенная концентрация ртути в пуповинной крови, достигающая уровней, связанных с ущербом для IQ, значение дополнительного пренатального воздействия ртути из введенных матери вакцин возрастает еще более (43).

Табл. 5 Смертность плода (аборт, резорбция, мертворождение) вследствие пренатального воздействие тимеросала у некоторых видов животных в зависимости от пути введения

НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ РТУТИ

Вопреки заявлениям Совещательного комитета, различные органы здравоохранения все чаще проявляют озабоченность по поводу потенциальной нейротоксичности тимеросала. В "Информации производителя о безопасности продукта" (MSDS) фармацевтической корпорации "Илай Лилли" говорится: "Внутриутробный контакт может вызвать умственную отсталость различной степени и нарушения моторной координации". Согласно документу Национальной программы токсикологии (NTP), тимеросал является "ядом при оральном приеме, подкожном, внутривенном и других путях введения" и классифицируется как "экспериментальный канцероген и тератоген. Контакт в детском возрасте приводит к умственной отсталости детей, потере координации речи, письма и движений, состояниям ступора, раздражительности, нарушениям поведения вплоть до маний" (44).

В последние годы растет число научных исследований, связывающих тимеросал с неврологическими нарушениями и проблемами развития, включая аутизм и синдром дефицита внимания и гиперактивности. Эти исследования приводят токсикологические, биохимические, экспериментальные, нейроиммунологические и эпидемиологические данные (38, 48-55). Подробное обсуждение всех этих исследований имеется в других публикациях (59) и не является предметом этого обзора.

Поскольку рекомендации Совещательного комитета по профилактике гриппа поддерживают воздействие на плод этилртутью, необходимо рассмотреть любые исследования, демонстрирующие вред такого воздействия. К сожалению, на данный момент опубликовано лишь одно исследование, в котором предпринята попытка связать пренатальное воздействие тимеросала с проблемами развития и нейропсихическими нарушениями. Holmes et al. обнаружили, что матери аутичных детей получили почти в шесть раз больше антирезусного иммуноглобулина с тимеросалом в качестве консерванта, нежели матери нормальных детей (0,53 против 0,09 доз на душу; P < 0,0000004), что ясно указывает на роль пренатального воздействия ртути в развитии нейропсихических расстройств (45).

ФЕТАЛЬНАЯ И РЕПРОДУКТИВНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ РТУТИ

Во вкладышах к вакцинам Fluzone, Fluvirin и Fluarix сезона 2005—2006 гг. четко сказано, что исследования безопасности продукта для репродуктивной функции на животных во время беременности не проводились, риск в отношении воздействия на плод человека не определен, а также неизвестны мутагенность, канцерогенность и влияние на способность к размножению в будущем. Производитель вакцины Fluzone указывает, что вакцину допустимо вводить беременным женщинам только в случае острой необходимости. Аннотация к вакцине Fluvirin добавляет, что решение об использовании вакцины для беременных должен принимать наблюдающий врач. Вкладыш к Fluarix лишь приводит рекомендации Совещательного комитета.

Производитель живой вакцины FluMist дает аналогичное предупреждение:

Исследований влияния вакцины FluMist на репродуктивные функции животных не проводилось. Также неизвестно, может ли вакцина FluMist, полученная беременной женщиной, навредить плоду или повлиять на способность к размножению.

Соблюдая осторожность, производитель добавляет:

Таким образом, вакцину FluMist не следует вводить беременным женщинам.

"Информация производителя о безопасности продукта" (MSDS) фармацевтической корпорации "Илай Лилли" указывает, что "имеются доказательства способности тимеросала вызывать врожденные пороки и другие нарушения в области репродуктивного здоровья". Национальная программа токсикологии классифицирует тимеросал как тератоген, способный вызывать и другие нарушения репродуктивной функции (44). Калифорнийское Агентство по охране окружающей среды также объявило тимеросал токсичным для репродуктивного здоровья человека. В ответ на требование корпорации "Байер" поменять классификацию тимеросала, объявив его безвредным, Агентство в заключении своего отчета указывает:

Научные доказательства репродуктивной токсичности тимеросала неопровержимы и многочисленны. В организме человека тимеросал разлагается до этилртути. Данные, указывающие на ее токсичность для репродуктивной функции, включают свидетельства глубокой умственной отсталости или пороков развития у детей, чьи матери подвергались влиянию этилртути или тимеросала во время беременности; исследования, демонстрирующие токсическое воздействие этилртути и тимеросала на развитие животных, а также данные, показывающие репродуктивную токсичность других взаимопревращающихся соединений ртути (60).

Собранные в табл. 5 данные из рецензируемой литературы вызывают дополнительные вопросы относительно пренатального воздействия тимеросала. Gasett et al. наблюдали случаи гибели плода заметно чаще после воздействия тимеросала на организм матери по сравнению с контрольной группой животных, что указывает на то, что даже при наружном применении тимеросал обладает абортивным действием (61). Этот опыт был повторен в исследовании Itoi et al., где было продемонстрировано, что смертность плода повышается почти в пять раз при наружном применении тимеросала на коньюнктиву беременных самок кролика. Пороки развития плода наблюдались чаще у подвергаемых воздействию тимеросала по сравнению с контрольной группой, получавшей физраствор (9,1% против 0,0%). В исследовании Digar et al. было обнаружено четырехкратное повышение смертности эмбрионов при введении в желточный мешок куриного яйца 0,1 мг тимеросала. Грубые пороки развития, включая синдактилию, висцероптоз, истончение брюшной стенки, дефекты роста конечностей и крыльев, наблюдались у 36% эмбрионов, подвергаемых воздействию тимеросала, и не наблюдались вообще у контрольной группы.

Тимеросал также способен влиять и на способность к размножению. Batts et al. показали, что тимеросал, наносимый наружно на трахею овцы, пагубно отражается на функции ресничек эпителия, что указывает на потенциальную возможность нарушения репродуктивной функции женщин (аналогичный механизм действует в фаллопиевых трубах) и мужчин (подвижность спермы) (64). Это может объяснять наблюдаемую повышенную частоту бесплодия среди взрослых, переживших в детстве отравление ртутью (акродиния от детского зубного порошка) (65). Goncharuk обнаружил существенное, пропорциональное дозе увеличение смертности плодов у крыс и мышей, вдыхавших пары соединений этилртути. При оральном приеме этилртути крысами-альбиносами перед спариванием наблюдалось снижение плодовитости не только у взрослых особей, подвергаемых воздействию, но и у первого и второго поколения их потомства (66).

Полномасштабное обсуждение репродуктивной токсичности неорганической ртути — другого продукта распада тимеросала — также не входит в цели данной публикации. Генотоксичность и репродуктивная токсичность неорганической ртути была замечена в разнообразных опытах с животными и in vitro (67). Например, в исследовании Khan et al. демонстрируется снижение живучести и плодовитости мышей, подвергнутых воздействию хлористой ртути (68). Эти эффекты, включая атрофию яичников, замечались и при отсутствии явных признаков общей токсичности ртути, что подчеркивает необходимость оценки риска пренатального воздействия тимеросала в тщательно разработанных клинических исследованиях.

Исследований, спроектированных для оценки потенциальной репродуктивной токсичности тимеросалана у людей, немного. Ведущий автор одного из цитированных ранее Совещательным комитетом "исследований безопасности" вакцины от гриппа, Heinonen, в другой своей публикации подтверждает репродуктивную токсичность тимеросала для человека (69). Используя данные Совместного перинатального проекта, спонсированного Управлением контроля пищевых продуктов и лекарств (FDA), Службой общественного здравоохранения США и Национальным институтом здоровья, авторы исследования показали, что наружное применение тимеросала во время беременности существенно увеличивает риск врожденных пороков развития у человека.

Репродуктивная и фетальная токсичность метилртути для человека хорошо изучена и известна. Многие источники, включая Центр контроля заболеваний и Управление контроля пищевых продуктов и лекарств, заявляют, что метилртуть более токсична, чем этилртуть, но это не подтверждается научными публикациями. Например, в экспериментальном исследовании на свиньях обнаружено, что этилртуть существенно более токсична, нежели метилртуть (70). Авторы Jacquet и Laureys пишут, что этилртуть проникает через плацентарный барьер легче, чем метилртуть, и способна вызывать мутации в форме С-митоза в эукариотах и клетках HeLa, что приводит к хромосомным изменениям — анэуплоидии или полиплоидии (71). У дрозофил обыкновенных (Drosophila melanogaster) наблюдалось появление связанных с полом рецессивных леталей.

Принимая во внимание неопровержимые доказательства репродуктивной токсичности тимеросала и его производных, полученные в экспериментальных исследованиях, и ограниченность доступных исследований его безопасности для человека, мы находим поразительным, что рекомендации Совещательного комитета по применению вакцин от гриппа во время беременности до сих пор не оспаривались. Отсутствие упоминания об этом известном риске существенного компонента вакцины от гриппа в аннотации к препарату говорит о нарушении маркировки последнего.

ВЫВОДЫ

Рекомендации Совещательного комитета по вакцинации от гриппа во время беременности не находят подтверджения в цитируемых самим комитетом публикациях и в современной медицинской литературе. Учитывая потенциальный риск воздействия тимеросала на мать и ребенка, применение тимеросала во время беременности неразумно и необоснованно. Врачам по-прежнему необходимо оберегать беременных пациенток от любых неблагоприятных факторов, способных повлиять на плод. Без адекватных испытаний безопасности анализ соотношения "польза-риск" вакцинации от гриппа во время беременности невозможен, и следовательно, данные рекомендации Совещательного комитета необходимо отменить.

ПРИМЕЧАНИЯ

1. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2004; 53(May 28, RR6):1-44.
2. American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG Committee Opinion No. 305, November 2004. Influenza vaccination and treatment during pregnancy. Obst Gyn 2004; 104:1125-1126.
3. American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Surgeons. Guidelines for Perinatal Care, 5th ed; 2002:92.
4. CDC. Questions and answers: the nasal-spray flu vaccine. Updated Sept 13, 2005. Available at: www.cdc.gov/flu/about/qa/nasalspray.htm Accessed Mar 6, 2006.
5. Irving WL, James DK, Stephenson T, et al. Influenza virus infection in the second and third trimesters of pregnancy: a clinical and seroepidemiological study. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:1282-1289.
6. Department of Health, Scottish Executive Health Department, Welsh Assembly Government. Chapter 20, Influenza. Immunisation against infectious disease In: The "Green Book" United Kingdom: Department of Health; 2005:1–16.
7. Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, Simonsen L, Griffin MR. Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women. Am J Epidemiol 1998; 148:1094-1102.
8. Black SB, Shinefield HR, France EK, et al. Effectiveness of the influenza vaccine during pregnancy in preventing hospitalizations and outpatient visits for respiratory illness in pregnant women and their infants. Am J Perinatol 2004; 21:333-339.
9. CDC and Prevention. Key facts about influenza and the influenza vaccine. Updated Sept 28, 2005. Available at: www.cdc.gov/flu/keyfacts.htm Accessed April 22, 2006.
10. Hardy JMB, Azarowicz EN, Mannini A, Medearis DN, Cooke RE. The effect of Asian flu on the outcome of pregnancy, 1957—1958. Am J Pub Health 196; 51:1182–1188.
11. Harris JW. Influenza occurring in pregnant women. A statistical study of thirteen hundred and fifty cases. JAMA 1919; 72:978–980.
12. Munoz FM, Greisinger AJ, Wehmanen OA, et al. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1098–1106.
13. U.S. Food and Drug Administration. Transcript of the Vaccines and Related Biological Advisory Committee, Feb 20, 2003. Available at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/transcripts/3923t1.htm Accessed Apr 22, 2006.
14. Del Giudice G, Podda A, Rappuoli R. What are the limits of adjuvanticity? Vaccine 2001; 15(20 Suppl 1):S38-S41.
15. CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2000-01 season, and composition of the 2001—02 influenza vaccine. MMWR 2001; 50:466–470.
16. CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2001-02 season, and composition of the 2002—03 influenza vaccine. MMWR 2002; 51:503–506.
17. CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2002-03 season, and composition of the 2003—04 influenza vaccine. MMWR 2003; 52:516–521.
18. CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, MMWR 2003-04 season, and composition of the 2004—05 influenza vaccine. 2004; 53:547–552.
19. CDC. Update: Influenza activity.United States and worldwide, 2004-05 season, and composition of the 2005—06 influenza vaccine. MMWR 2005; 54:631–634.
20. Kochanek KD, Smith BL. Deaths: Preliminary Data for 2002. National Vital Statistics Reports 2004; 51(13):1–48.
21. Hoyert DL, Kochanek KD, Murphy SL. Deaths: final data for 1997. National Vital Statistics Reports 1999; 47(19):1–105.
22. Murphy SL. Deaths: final data for 1998. National Vital Statistics Reports 2000; 48(11):1-106.
23. Hoyert DL, Arias E, Smith BL, Murphy SL, Kochanek KD. Deaths: final data for 1999. National Vital Statistics Reports 2001;49(8):1-114.
24. Minino AM, Arias E, Kochanek KD, Murphy SL, Smith BL. Deaths: final data for 2000. National Vital Statistics Reports 2002;50(15):1-120.
25. Arias E, Anderson RN, Hsiang-Ching K, Murphy SL, Kochanek KD. Deaths: final data for 2001. National Vital Statistics Reports 2003;52(3):1-116.
26. Kochanek KD, Murphy SL, Anderson RN, Scott C. Deaths: final data for 2002. National Vital Statistics Reports 2004;53(5):1-105.
27. CDC/NCHS. National Vital Statistics System. Mortality. GMWK I Worktable 1. Deaths from each cause by 5-year age groups, race and sex. United States 1999. Available at: http://198.246.96.2/nchs/datawh/statab/unpubd/mortabs/gmwki10.htm. Accessed Dec 31, 2005.
28. CDC/NCHS. National Vital Statistics System. Mortality. GMWK I Worktable 1. Deaths from each cause by 5-year age groups, race and sex. United States 2000. Available at: http://198.246.96.2/nchs/datawh/statab/unpubd/mortabs/gmwki10.htm. Accessed Dec 31, 2005.
29. CDC/NCHS. National Vital Statistics System. Mortality. GMWK I Worktable 1. Deaths from each cause by 5-year age groups, race and sex. United States 2001. Available at: http://198.246.96.2/nchs/datawh/statab/unpubd/mortabs/gmwki10.htm. Accessed Dec 31, 2005.
30. CDC/NCHS. National Vital Statistics System. Mortality. GMWK I Worktable 1. Deaths from each cause by 5-year age groups, race and sex. United States 2002. Available at: http://198.246.96.2/nchs/datawh/statab/unpubd/mortabs/gmwki10.htm. Accessed Dec 31, 2005.
31. Heinonen OP, Shapiro S, Monson RR, et al. Immunization during pregnancy against poliomyelitis and influenza in relation to childhood malignancy. Int J Epidemiol 1973;2:229-235.
32. Stratton K, AlmarioDA, and McCormick MC, eds. Immunization Safety Review: SV40 Contamination of Polio Vaccine and Cancer. Washington, D.C.: National Academies Press; 2002. Available at: www.iom.edu/CMS/3793/4705/4317.aspx. Accessed Mar 1, 2006.
33. Sumaya CV, Gibbs RS. Immunization of pregnant women with influenza A/New jersey/76 virus vaccine: reactogenicity and immunogenicity in mother and infant. J Infect Dis 1979; 140:141–146.
34. Deinard AS, Ogburn P. A/NJ/8/76 influenza vaccination program: effects on maternal health and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 1981; 140:240-245.
35. Wahlberg JW, Fredrikson J, Virrala O, Ludvigsson J: Abis Study Group. Vaccinations may induce diabetes in one-year-old children. Ann NY Acad Sci 2003;1005:404–408.
36. Pedersen EB, Jorgensen ME, Pedersen MB, et al. Relationship between mercury in blood and 24-h ambulatory blood pressure in Greenlanders and Danes. Am J Hypertens 2005; 18:612–618.
37. Joint Statement of the American Academy of Pediatrics (AAP) and the United States Public Health Service (USPHS). Pediatrics 1999; 1049:568–569.
38. Burbacher TM, Shen DD, Liberato N, et al. Comparison of blood and brain mercury levels in infant monkeys exposed to methylmercury or vaccines containing thimerosal. Environ Health Perspect 2005; 113:1015-1021.
39. Goldman LR, Shannon MW. Committee on Environmental Health. Technical report: Mercury in the environment and implications for pediatricians. Pediatrics 2001; 108:197–205.
40. Slikker W Jr. Developmental neurotoxicity of therapeutics: survey of novel recent findings Neurotoxicology 2000; 21:50.
41. U.S. Environmental Protection Agency Integrated Risk Information System. Reference dose for chronic oral exposure (RfD). In: Methylmercury (MeHg) (CASRN 22967-92-6) Available at: www.epa.gov/iris/subst/0073.htm. Accessed Apr 22, 2006.
42. Ukita, T, Takeda Y, Sato Y, Takahashi T. Distribution of 203Hg labelled mercury compounds in adult and pregnant mice determined by whole-body autoradiography. Radioisotopes 1967; 16:439-448.
43. Trasande L, Landrigan PJ, Schechter C. Public health and economic consequences of methylmercury toxicity to the developing brain. Environ Health Perspect 2005; 113:590-596.
44. National Institute of Environmental Health Science. Thimerosal [54-6-8] Nomination to the National Toxicology Program. Review of the Literature. Available at: http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/htdocs/Chem_Background/ExSumPDF/Thimerosal.pdf. Accessed Mar 1, 2006.
45. Holmes AS, Blaxill MF, Haley BE. Reduced levels of mercury in first baby haircuts of autistic children. Int J Toxicol 2003; 22:277–285.
46. Bradstreet J, Geier DA, Kartzinel JJ, Adams JB, Geier MR. A casecontrol study of mercury burden in children with autistic spectrum disorders. J Am Phys Surg 2003; 8:76–79.
47. James SJ, Slikker W 3rd, Melnyk S, et al. Thimerosal neurotoxicity is associated with glutathione depletion: protection with glutathione precursors. Neurotoxicology 2005; 26:1–8.
48. James SJ, Cutler P, Melnyk S, et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. AmJ Clin Nutr 2004; 80:1611–1617.
49. Waly M, Olteanu H, Banerjee R, et al. Activation of methionine synthase by insulin-like growth factor-1 and dopamine: a target for neurodevelopmental toxins and thimerosal. Mol Psychiatry 2004; 9:358-370.
50. Hornig M, Chian D, Lipkin WI. Neurotoxic effects of thimerosal are mouse strain dependent. Mol Psychiatry 2004; 9:833-45.
51. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol 2005; 57:67-81.
52. Havarinasab S, Haggqvist B, Bjorn E, Pollard KM, Hultman P. Immunosuppressive and autoimmune effects of thimerosal in mice. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 204:109-121.
53. Geier MR, Geier DA. Thimerosal in childhood vaccines, neurodevelopment disorders, and heart disease in the United States. J Am Phys Surg 2003; 8:6-11.
54. Geier MR, Geier DA. Neurodevelopmental disorders after thimerosalcontaining vaccines: a brief communication. Exp Biol Med 2003; 228:660–664.
55. Geier DA, Geier MR, Neurodevelopmental disorders following thimerosal-containing vaccines: a follow-up analysis Int J Toxicol 2004; 23:369–76.
56. Geier DA, Geier MR. A comparative evaluation of the effects of MMR immunization and mercury doses from thimerosal containing childhood vaccines on the population prevalence of autism. Med Sci Monit 2004; 10:133–139.
57. Geier DA, Geier MR. A two-phased population epidemiological study of the safety of thimerosal-containing vaccines: a follow-up analysis. Med Sci Monit 2005; 11:160–170.
58. Geier DA, Geier MR. Early downward trends in neurodevelopmental disorders following removal of thimerosal-containing vaccines. J Am Phys Surg 2006; 11:8–13.
59. Mutter J. Naumann J, Schneider R, Walach H, Haley B. Mercury and autism: accelerating evidence? Neuroendocrinol Lett 2005; 26:439–446.
60. Office of Environmental Health Hazard Assessment. Response to the Petition of Bayer Corporation for Clarification of the Proposition 65 Listing of Mercury and Mercury Compounds. as Chemicals Known to Cause Reproductive Toxicity; February 2004. Available at: www.oehha.ca.gov/prop65/crnr_notices/hgbayer.html. Accessed Mar 1, 2006.
61. Gassett AR, Itoi M, Ishii Y, Ramer RM. Teratogenicities of ophthalmic drugs. II. Teratogenicities and tissue accumulation of thimerosal. Arch Ophthalmol 1975; 93:52–55.
62. Itoi M, Ishii Y, Kaneko N. Teratogenicities of antiviral ophthalmics on experimental animals. Jpn J Clin Ophthal 1972; 26:631-640.
63. Digar A, Senshama GC, Samal SN. Lethality and teratogenicity of organic mercury (thimerosal) on the chick embryo. J Anat Soc India 1987; 36:153–159.
64. Batts AH, Marriott C, Martin GP, Wood CF, Bond SW. The effect of some preservatives used in nasal preparations on mucus and ciliary components of mucocilairy clearance. J Pharm Pharmacol 1990; 42:145–151.
65. Dally A. The rise and fall of pink disease. Soc Hist Med 1997; 10:291–304.
66. Goncharuk GA. Experimental investigation of the effect of organomercury pesticides on generative function and on progeny. Hyg Sanit 1971; 36:40–44.
67. Clement Associates. Toxicological Profile for Mercury. Atlanta, Ga.: Department of Health and Human Services, Agency for Toxic Substances and Disease Registry,U.S. Public Health Services; 1989.
68. Kahn AT, Atkinson A, Graham TC, et al. Effects of inorganic mercury on reproductive performance of mice. Food Chem Toxicol 2004; 42:571–577.
69. Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth Defects and Drugs in Pregnancy. Littleton, Mass.: Publishing Sciences Group; 1976.
70. Tyrphonas L, Nielsen NO. Pathology of chronic alkylmercurial poisoning in swine. Am J Vet Research 1973; 34:379–392.
71. Leonard A, Jacquet P, Lauwerys RR. Mutagenicity and teratogenicity of mercury compounds. Mutat Res 1983; 114:1–18.